Always laugh when you can, it is cheap medicine.

Pijnmedicatie

Weefselbeschadiging is de oorzaak van pijn. Hierdoor komen stoffen vrij zoals histamine, serotonine en bradykinine die de nociceptoren direct of indirect prikkelen. Prostaglandinen verhogen de gevoeligheid van sensorische zenuweinden voor deze stoffen.

Analgetica worden in verschillende groepen ingedeeld:

  1. Niet-opioïden (paracetamol en prostaglandinesynthetaseremmers)
  2. Opioïden.

Deze middelen kunnen vervolgens worden neergezet in de WHO-pijnladder (tabel 1).

Fase 1  We starten met paracetamol (500-1000 mg 3-4× daags). Bij onvoldoende effect kan er een prostaglandinesynthetaseremmer worden toegevoegd: 1) ibuprofen (max.2400mg in 4-6 doses per dag), 2) diclofenac (50 mg 2-4× per dag) of 3) naproxen (250-500 mg 2× per dag) Breed veiligheidsprofiel en ruime ervaring
Fase 2  Bij onvoldoende effect wordt het niet-opioïd uit fase 1 vervangen door een zwak werkend opioïd of het wordt eraan toegevoegd: 1) codeïne (30-60 mg per keer, max 200 mg per dag) of 2) tramadol (50-100 mg 3-4 × per dag) Fase 2 wordt bij nociceptieve pijn bij kanker meestal overgeslagen. Tramadol en codeïne nemen de pijn slechts in geringe mate af en de bijwerkingen met name voor tramadol (misselijkheid, duizeligheid en obstipatie) vormen vaak een reden deze middelen te staken. Er wordt dan begonnen met een low dose opiaat uit de derde fase. 
Fase 3 Bij onvoldoende effect wordt een sterker opioïd gegeven: 1) morfine retard (1-2 dd 10-30mg (laagst mogelijke effectieve dosis, maximale dosis wordt bepaald door gewicht, leeftijd en eventueel optredende bijwerkingen)) of 2) fentanylpleisters (bij patiënten met een stabiele opioïdbehoefte en slikproblemen/braken). Als de pijnstilling onvoldoende is of de bijwerkingen onacceptabel zijn is het zinvol om van morfinepreparaat te wisselen: ‘opioïdrotatie’. Een sterk opioïd wordt vaak gecombineerd met een middel uit fase 1 vanwege de verschillende aangrijpingspunten in het pijnmechanisme. Het nadeel van de fentanylpleister is de trage inwerkingtreding
Fase 4  Indien andere toedieningswegen onvoldoende pijnstilling geven, komt parenterale toediening in aanmerking.

Tabel 1: WHO-pijnladder.


Niet-opioïden 

Paracetamol
De werking van paracetamol is nog niet precies bekend. Het heeft een analgetisch en een antipyretische werking, maar geen anti-inflammatoire werking. 

De belangrijkste bijwerking van paracetamol is leverbeschadiging. Dit treedt op bij een dosis van meer dan 150 mg/kg per dag. Risicofactoren voor het ontwikkelen van leverbeschadiging zijn pre-existente leverbeschadiging, alcoholisme en een slechte voedingstoestand. N-acetylcysteïne is geïndiceerd bij paracetamolintoxicatie.

Paracetamol veroorzaakt in de gebruikelijke dosering weinig bijwerkingen. Leverbeschadiging komt alleen voor als de metabole verwerkingscapaciteit is overbelast. Bij 1) alcoholisme (het metaboliet NAPQI die leverbeschadiging geeft, wordt normaal snel geconjugeerd door glutathion. Als de hoeveelheid NAPQI de bindingscapaciteit overtreft, leidt dit tot leverschade), 2) leverfalen (kan leiden tot een verhoogde vorming van hepatotoxische metabolieten) en 3) een slechte voedingstoestand (deze mensen hebben minder glutathion in de lever, waardoor NAPQI zich opstapelt) moet er lager gedoseerd worden. De maximale dosis is dan 2g per dag.

Prostaglandinesynthetaseremmers
Prostaglandinesynthetaseremmers, ook wel Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAID’s) hebben een anti-inflammatoir effect, een antipyretische en een analgetische werking. 

De werking berust op de remming van de prostaglandinesynthese. Het enzym cyclo-oxygenase (COX) wordt geremd, hierdoor wordt arachidonzuur niet omgezet in prostaglandine H2 dat niet verder kan worden omgezet in o.a. prostaglandinen. Dit zorgt voor een pijnstillende, koortswerende en ontstekingsremmende werking. Er bestaan meerdere vormen van COX. De belangrijkste zijn COX-1 en COX-2 (tabel 2), hier grijpen de NSAID’s op in.

COX-1 COX-2 (celecoxib)
COX-1 enzymen zorgen voor de productie van prostaglandinen voor weefselhomeostase Het onderhouden van renale perfusie als autoregulatie
Het onderhouden als autoregulatie van renale perfusie Inflammatie
Gastroprotectie Ovulatie
Trombocytenaggregatie Sluiting van de ductus Botalli
CZS-functies (koortsinductie, pijnwaarneming, cognitieve functies)

Tabel 2: COX-1 en COX-2 verschillen in werking.


De meest voorkomende belangrijkste bijwerkingen van NSAID’s zijn maagdarmstoornissen (ulcus pepticum), nierfunctiestoornissen (nierfalen), en cardiovasculaire bijwerkingen (trombocytopathie en verergering van hartfalen door water en zout retentie waardoor perifeer oedeem ontstaat.). 

Ter preventie van een ulcus wordt bij patiënten met ten minste één risico factor een PPI (omeprazol of misoprostol) gebruikt. Risico’s voor het vormen van een ulcus zijn:

Risicofactoren voor nierfalen zijn:

De nierfunctie is in geringe mate afhankelijk van de prostaglandineproductie. Prostaglandines zorgen voor dilatatie van de afferente nierarteriole, waardoor de nierdoorbloeding bij daling van het circulerend volume constant blijft. NSAID’s remmen dit proces waardoor een acute nierinsufficiëntie kan ontstaan. Daardoor kan een elektrolytstoornis veroorzaakt worden. Vooral een verhoogd kalium treedt op en bij sommige comedicatie een geneesmiddelenintoxicatie. 

Door remming van de trombocytenaggregatie kan de bloedingstijd toenemen. Met uitzondering van acetylsalicylzuur is dit effect reversibel, dosisafhankelijk en kortdurend.

Bijwerking Interactie met medicatie 
Gastro-intestinale bijwerkingen Cumarine, trombocytenaggregatieremmers, SSRI’s (verminderde werking trombocyten), Corticosteroïden (geven additioneel ulcerogeen effect)
Nierfalen  RAS-remmer, diuretica (lage circulerend volume)
Hypertensie  Antihypertensiva (verminderd effect)

Tabel 3: bijwerkingen en interacties.


Opioïden 

Krachtige opioïden
Opiaten binden aan opioïd-receptoren. Afhankelijk van welke receptor bezet wordt (µ, κ, δ), kunnen de volgende effecten optreden: analgesie, miosis, obstipatie, euforie, dysforie, sedatie en afhankelijkheid. Het werkingsmechanisme is ook verantwoordelijk voor de bijwerkingen. 

  • Naloxon is een competitieve antagonist voor alle opiaatreceptoren, waardoor het gebruikt kan worden om de bijwerkingen van morfine-agonisten te couperen. 
  • Fentanyl heeft een sterker analgetisch effect dan morfine, vooral voor de µ-receptor, en is beschikbaar in nasale, transdermale en buccale toedieningsvormen. Het wordt vooral gebruikt bij onvoorspelbare/ acuut optredende doorbraakpijnen/ heftige pijnen. De Tmax verschilt per toedieningsvorm.
  • Morfine is voor alle receptoren een agonist. De analgetische werking is voornamelijk van kracht als het aan de µ-receptor bindt in het centrale zenuwstelsel. 
  • Oxycodon is zowel een kortwerkende als langwerkende variant 
  • Codeïne heeft een lage affiniteit voor opioïd-receptoren. Het is afhankelijk van de activering van CYP2D6 om te kunnen werken. Het wordt hierdoor voor 10% omgezet in morfine. De activiteit van dit enzym wisselt sterk en daarom is het effect moeilijk te voorspellen bij elke patiënt. 10% van de bevolking heeft dit enzym niet. Het middel werkt obstiperend. 

Alle opiaten kunnen afhankelijkheid veroorzaken. Het risico is groter bij een snelwerkend opiaat en als de patiënt een voorgeschiedenis van middelenmisbruik heeft gehad. Verschillende patiënten reageren verschillend op elk opioïd, door de verschillen in affiniteit van de receptoren. Dit geldt voor zowel de pijnstillende werking als de bijwerkingen. 

Zwakke opioiden
Tramadol heeft een zwak analgetisch effect met enige selectiviteit voor de µ-receptor en, vooral bij ouderen, relatief veel bijwerkingen (delier, duizeligheid en misselijkheid). Het heeft ook een remmende werking op de heropname van noradrenaline en serotonine. Bij langer gebruik kan er afhankelijkheid optreden. Het gebruik van tramadol wordt zoveel mogelijk vermeden.

 

Bronnenlijst

  1. 2021. Reader Farmacotherapie. [ebook] Nijmegen: NVKFB. Available at: <https://nvkfb.nl/wp-content/uploads/2022/01/FTE-Reader-november-2021_track23122021.pdf> [Accessed 11 January 2022].