Always laugh when you can, it is cheap medicine.

Home » Kennis » Farmacotherapie » Antistolling

Antistolling

Pathofysiologie 

De bloedstolling bestaat uit 3 fasen: primaire hemostase, secundaire hemostase en fibrinolyse. 

  1. Primaire hemostase (figuur 1): wanneer de vaatwand beschadigd is, gaan de trombocyten aggregeren en worden via de von Willebrand-factor geactiveerd. De geactiveerde bloedplaatjes produceren stollings-bevorderende factoren uit zoals tromboxaan A2, ADP en serotonine. Hierdoor worden andere bloedplaatjes geactiveerd. De glycoproteïne IIb/IIIa-receptor komt ook aan de oppervlakten waardoor fibrinogeen kan binden de aggregatie met andere bloedplaatjes tot stand komt. 
  2. Secundaire hemostase (figuur 2): in de tweede fase wordt het fibrinestolsel gevormd. Fibrinevorming begint als tissue factor (TF, tromboplastine), dat onder het oppervlak van het endotheel ligt, in aanraking komt met bloed. Door binding en activatie wordt uiteindelijk fibrinogeen omgezet in fibrine. Veel stollingsfactoren worden in de lever gemaakt. De factoren II, VII, IX en X zijn vitamine K-afhankelijk. 
  3. Fibrinolyse (figuur 3): als de integriteit van het weefsel hersteld is, breekt het fibrinolytische systeem het stolsel af. Plasminogeen wordt geactiveerd, waardoor plasmine de fibrine kan afbreken tot oplosbare afbraakproducten.
     

Figuur 1: interactie tussen bloedplaatjes en de (beschadigde) vaatwand (adhesie), klontering van bloedplaatjes aan elkaar (aggregatie) en activatievan bloedplaatjes.

Figuur 2: vorming van fibrine middels de intrinsieke en extrinsieke weg.

Figuur 3: fibrinolyse.

Bron: Reader Farmacotherapie. [ebook] Nijmegen: NVKFB. Available at: <https://nvkfb.nl/wp-content/uploads/2022/01/FTE-Reader-november-2021_track23122021.pdf> [11-1- 2022].


Een pathologische trombose ontstaat als een of meer van de volgende factoren optreedt (trias van Virchow):

  1. Verhoogde stolbaarheid van het bloed
  2. Vertraagde bloedstroom
  3. Beschadiging van de vaatwand
Soort trombose Voorbeeld  Medicatie 
Arteriële trombose  Hartinfarct en herseninfarct Trombocytenaggregatieremmers: acetylsalicylzuur, clopidogrel, dipyridamol (persantin)
Veneuze trombose Diep veneuze trombose en longembolie  Cumarinederivaten (vitamine K-antagonisten), heparines, Direct Orale Anticoagulantia 

Tabel 1: trombose typen

 

Trombocytenaggregatieremmers (TAR)

TARs kunnen via verschillende aangrijpingspunten interfereren met de trombocytenaggregatie en zo de vorming en groei van trombi tegengaan. Ze worden voor verschillende redenen voorgeschreven. 

  • Acetylsalicylzuur (ASA): remt het COX-enzym en daarmee de vorming van het prostaglandine tromboxaan A2 in de trombocyt irreversibel. De primaire hemostase wordt dus geremd. Het effect houdt ongeveer 10 dagen aan. Het wordt voorgeschreven bij een secundaire preventie van myocardinfarct, behandeling van acuut coronair syndroom, preventie bij stabiele angina pectoris, na graft-occlusie na aorta-coronaire bypass, na TIA en niet-invaliderend herseninfarct, na implantatie van coronaire stents in combinatie met clopidogrel of ticagrelor. 
  • Clopidogrel: remt de adenosinedifosfaat (ADP)-receptor op de trombocyt irreversibel, waardoor de ADP-afhankelijke activatie van het GPIIb/IIIa-complex wordt verhinderd. Het effect houdt ongeveer 10 dagen aan. Het wordt voorgeschreven bij preventie na TIA of CVA, perifeer arterieel vaatlijden, acuut coronair syndroom, myocardinfarct, na implantatie van coronaire stents in combinatie met ASA.
  • Ticagrelor: blokkeert reversibel de P2Y12-receptor, waardoor de ADP-receptor ook geremd wordt. De werkingsduur is kort. Het wordt voorgeschreven bij acuut coronair syndroom.
  • Dipyrirdamol: heeft een reversibele, remmende werking op de plaatjesaggregatie. De werkingsduur is kort. Het wordt voorgeschreven als preventie na een TIA of niet-invaliderend herseninfarct in combinatie met ASA. 

De belangrijkste bijwerking is het verhoogde risico op bloedingen. Dit risico is het grootst bij ouderen. ASA in combinatie met corticosteroïden, NSAID’s, en SSRI’s is het risico op een (maag)bloeding ook groter. Als er bij een operatie veel bloedverlies verwacht wordt, of in een andere acute situatie, kan een trombocytentransfusie gegeven worden. 

In niet-acute situaties, zoals een operatie, moet ASA en clopidogrel 5 dagen van tevoren gestopt worden. Dypyridamol moet 1 dag van tevoren gestopt worden. Daags na de ingreep wordt de medicatie weer gestart. Bij een subacute situatie is het de voorkeur om 3 dagen met de ingreep te wachten. Bij een acute situatie, kan, wanneer wachten niet mogelijk is, desmopressine (DDAVP) worden toegediend. Dit verbetert de adhesie van bloedplaatjes aan het endotheel. Ook kan een trombocytentransfusie gedaan worden. 

Vitamine K-antagonisten/ cumarinederivaten

Acenocoumarol en fenprocoumon zijn cumarinederivaten. Stollingsfactoren II, VII, IX en X en proteïne-C en -S zijn afhankelijk van vitamine K. Door deze tabletten, neemt de concentratie van deze factoren af in het bloed en leidt dit tot afname va fibrinevorming. Ze zijn pas na 2-3 dagen werkzaam, daarom wordt er ter overbrugging een week heparine bijgegeven als directe antistolling vereist is. 

  • Acenocoumarol: heeft een t1/2 van 8 uur en een maximale werking na 36-48 uur. De werking houdt enkele dagen aan.
  • Fenprocoumon: heeft een t1/2 van 160 uur en heeft een maximale werking na 48-72 uur. De werking houdt enkele weken aan. Hiermee kan een stabielere instelling worden bereikt. 

Deze middelen worden voorgeschreven bij atrium fibrilleren, mechanische klepprothese, longembolie en diep veneuze tromboseDe belangrijkste bijwerking is het risico op bloeding. Dit risico is het grootst bij therapieontrouw, onregelmatige alcoholinname (werking wordt versterkt) en koortsende ziekte (stollingseiwitten worden sneller afgebroken). Ernstige bloedingen komen per jaar bij 1-2% van de patiënten voor. De INR-waarde wordt regelmatig gecontroleerd om de juiste dosering te krijgen. Bij een bloeding kan vitamine K worden toegediend. Bij een ernstige bloeding kan Cofact worden toegediend. Dat werkt meteen. Interactie met NSAID’s, corticosteroïden, bepaalde anti-epileptica, co-trimoxazol en rifampicine moet vermeden worden, vanwege het risico op bloedingen. Bij een invasieve ingreep moeten de cumarinederivaten gestopt worden. Bij atrium fibrilleren wordt gebruik gemaakt van CHA2DS2-VASc-score om te kijken of er indicatie is voor bridging met LMWH. 

De INR-waarde moet meestal tussen de 2-3 liggen. Bij een mechanische klep of een longembolie is de streef-INR vaak tussen de 2.5-3.5.

 

Heparines 

Heparines (heparine, nadroparine) zijn directe remmers van geactiveerde stollingsfactoren (trombine ne factor Xa) en kunnen alleen parenteraal worden toegediend. Heparines worden onderverdeeld in heparine en laagmoleculair-gewicht heparines. 

  • Heparine: activeert anti-trombine III waardoor inactivatie van factor Xa en IIa optreedt. Daardoor wordt de vorming van fibrine geremd. Het antistollende effect moet frequent worden gecontroleerd met de aPTT. 
  • Laagmoleculaire heparines (LMWH: Nadroparine (Fraxiparine) en Enoxaparine (Clexane)): bevatten fragmenten van heparine met hogere anti-Xa activiteit en zwakkere anti-IIa activiteit door hun lagere molecuulmassa. De aPTT kan hierdoor niet betrouwbaar gemeten worden. De antifactor Xa wordt daarom direct bepaald. De t1/2 is veel langer en de werking is veel stabieler te voorspellen. Het wordt voor een groot deel renaal geëlimineerd.  

Ze worden gebruikt als tromboseprofylaxe en ter overbrugging bij starten of onderbreken van cumarinederivaten en DOAC’s. De belangrijkste bijwerking is het risico op bloedingen, vooral in combinatie met corticosteroïden en NSAID’s. Ter voorkoming van HIT (heparine geïnduceerde trombopenie) moet het trombocytengetal wekelijks gecontroleerd worden. HIT komt voor bij minder dan 1% van de met heparine behandelde patiënten. 

Directe orale anticoagulantia (DOACs) 

DOACs grijpen aan op geactiveerde stollingsfactoren en zijn direct werkzaam. 

  • Dabigatran: gaan een directe reversibele binding aan met stollingsfactor IIa. Hij heeft een t1/2 van 12-14 uur. Bij een slechte nierfunctie is de t1/2 verlengd. 
  • Rivaroxaban: gaat een reversibele binding aan met stollingsfactor Xa. De t1/2 is 5-9 uur, bij ouderen langer: 11-13 uur
  • Apixaban: remt factor Xa. De t1/2 is 12 uur. 
  • Endoxaban: remt factor Xa. De t1/2 is 10-14 uur.

DOACs zijn geïndiceerd bij non-valvulair atriumfibrilleren bij een CHA2DS2-VASc score hoger dan 1, bij een diep veneuze trombose en een longembolie. 

De belangrijkste bijwerking is het optreden van bloedingen. Bij dabigatran is het risico op bloeding groter als er sprake is van een nierinsufficiëntie. Dit middel kan dus ook worden beïnvloed door middelen die een nierinsufficiëntie veroorzaken.

 

Bronnenlijst

  1. 2021. Reader Farmacotherapie. [ebook] Nijmegen: NVKFB. Available at: <https://nvkfb.nl/wp-content/uploads/2022/01/FTE-Reader-november-2021_track23122021.pdf> [Accessed 11 January 2022].