Hepatitis

Hepatitis is een ontsteking van de lever (hepar: lever; -itis: ontsteking) dat kan worden veroorzaakt door virale infecties (hepatitis A, B, C, D, E), maar ook door alcoholgebruik, auto-immuun aandoeningen of toxins. Indien het binnen 6 maanden opklaart, spreken we van acute hepatitis, maar als het langer duurt spreken we van chronische hepatitis. Chronische hepatitis kan leiden tot leververvetting, leverfalen of levercarcinomen.

Epidemiologie

  • Hepatitis A: neemt in incidentie af in de Nederlandse populatie. In 2003 waren er circa 900 gemelde nieuwe gevallen, in 2013 waren het er 109. 
  • Hepatitis B: is in incidentie licht gedaald. In 2013 werden er 1267 nieuwe gevallen gemeld. Hiervan waren 140 met acute hepatitis B en 1127 met chronische hepatitis B. In 2003 was het aantal gemelde gevallen 1877. In Nederland hebben naar schatting 40.000 mensen een chronische hepatitis B, het betreft veelal eerstegeneratie-immigranten uit een land waar hepatitis B intermediair- of hoog-endemisch is (bv China, Marokko en Turkije). Deze groep heeft de infectie meestal op jonge leeftijd opgelopen. De besmetting vindt in de Nederlandse bevolking meestal op volwassen leeftijd plaats via onbeschermd seksueel contact.
  • Hepatitis C: heeft een stijging van de acute vorm de laatste jaren. In 2003 werden 15 gevallen van acute hepatitis C gemeld, in 2013 waren dat er 64. Deze stijging wordt vooral gezien onder hiv-seropositieve mannen die seks hebben met mannen (MSM). In Nederland hebben naar schatting 28.100 patiënten chronische hepatitis C. Co-infecties met HBV of hiv komen regelmatig voor.
  • Hepatitis E: heeft een stijgende incidentie. In 2013 waren er 67 meldingen, in 2014 waren dit er 205.

Etiologie en pathofysiologie
Virale hepatitis
Alle virale hepatitiden kunnen zich manifesteren als een acute ziekte. Hepatitis B en C hebben meestal een chronisch en asymptomatisch beloop. Klinische verschijnselen van acute hepatitis veroorzaakt door de verschillende typen hepatitisvirus zijn gelijk:

  • Klinische manifestatie van acute hepatitis begint met een prodromaal stadium (duur 3-10 dagen) met malaise, moeheid, verminderde eetlust en koorts
  • Misselijkheid, braken, pijn in RBB, huiduitslag en artralgieën kunnen ook in deze fase voorkomen
  • Hierna volgt de icterische fase, deze gaat gepaard met geelzucht, lichte temperatuursverhoging, karakteristieke donkere urine en ontkleurde ontlasting. Ook jeuk tgv cholestase komt in deze fase frequent voor.
  • Acute fase duurt normaal 1-3 weken. Geelzucht kan echter enkele maanden aanhouden evenals de malaise en moeheid. Vaak is er in deze periode een intolerantie voor vet, alcohol en tabak. Hierna volgt de herstelfase.
  • Verschijnselen bij een subklinisch beloop zijn aspecifiek. Soms is er moeheid.

Patiënten met chronische hepatitis B of C kunnen last hebben van moeheid, maar vaker zijn er geen klachten. Meestal krijgen zij pas symptomen in een vergevorderd stadium van de ziekte, waarbij levercirrose of levercelcarcinoom is ontstaan. 

Hepatitis A

  • Acute hepatitis A komt vooral voor bij allochtone kinderen en bij volwassenen die ongevaccineerd naar endemische gebieden reizen
  • Bij jonge kinderen verloopt de ziekte meestal subklinisch, vanaf de leeftijd van 5 jr is de kans op klinische ziekteverschijnselen >75%
  • Besmetting vindt plaats via de fecaal-orale weg
  • Incubatietijd is gemiddeld 28 dagen
  • Een patiënt is besmettelijk vanaf circa 3-7 dagen vóór tot 1 week na het ontstaan van de icterus
  • Geneest volledig zonder medicatie: complicaties of een fulminant beloop komen zelden voor

Hepatitis B

  • Komt in Nederland vooral voor bij eerstegeneratie-immigranten uit intermediair- en hoog-endemische landen en bij (ex-)drugsgebruikers (i.v.), MSM, sekswerkers en personen met veel wisselende seksuele contacten
  • Besmettingsbronnen: virus bevattende lichaamsvloeistoffen, zoals bloed, sperma en vaginaal vocht van geïnfecteerde personen
  • In Nederland vindt besmetting vooral plaats via onbeschermd seksueel contact. 
  • Incubatietijd is 2-3 maanden
  • Besmettelijkheid begint circa 6 weken voor het begin van de klachten en houdt aan tot het hepatitis-B-oppervlakteantigeen (HBsAg) na circa 4-6 maanden uit het lichaam verdwijnt
  • Kans op overdracht van HBV van moeder op kind is afhankelijk van de mate van besmettelijkheid van de moeder, en loopt uiteen van 18% bij moeders die hepatitis-B-e antigeen (HBeAg)-negatief zijn en een lage virusconcentratie hebben, tot 80% bij HBeAg-positieve moeders
    • Kan worden beperkt door immunisatie van de pasgeborene en op indicatie antivirale behandeling van de zwangere
  • Hepatitis B is chronisch als HBsAg > 6 maanden aanwezig blijft
  • Kan onderscheid gemaakt worden in 2 vormen van chronische hepatitis B: actieve en inactieve chronische hepatitis B
    • Actieve chronische hepatitis B:
      • Actieve chronische hepatitis B (30%) wordt gekenmerkt door een positief HBsAg en minstens 1 van de volgende factoren:
        • ALAT boven normaalwaarde
        • Positief HBeAg
        • Verhoogd HBV-DNA (2000 IU/ml)
      • Onbehandeld ontstaat bij circa 20% van de volwassen patiënten na 5-25 jr levercirrose
        • Bij circa 10% van de patiënten met levercirrose ontstaat binnen 5 jr een hepatocellulair carcinoom (HCC)
      • Bij actieve chronische hepatitis is behandeling geïndiceerd
    • Inactieve chronische hepatitis B:
      • Deze vorm wordt ook wel dragerschap genoemd en wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van alle van de volgende criteria:
        • Positief HBsAg
        • Bij herhaling normaal ALAT
        • Negatief HBeAg
        • Laag HBV-DNA (<2000 IU/ml)

Hepatitis C

  • Acute hepatitis C komt vooral voor bij volwassenen
  • Wijze van besmetting loopt via bloed-bloedcontact
  • Risico op overdracht via seksueel contact is klein, behalve bij seksuele handelingen waarbij slijmvliesbeschadigingen en bloedverlies voorkomen, zoals beschreven bij MSM.
  • Incubatietijd is circa 2 maanden
  • Bloed van geïnfecteerde kan al na een week besmettelijk zijn voor anderen
  • Bij 80% van de geïnfecteerden ontstaat een chronische infectie, virus is dan > 6 maanden aanwezig. Spontane genezing treedt vrijwel altijd binnen 3 maanden na de besmetting op
  • Patiënten met chronische hepatitis C lopen meer risico op cirrose (circa 20%) en HCC te ontwikkelen; binnen 5 jr ontwikkeld bij circa 17% van de patiënten met cirrose een HCC
  • Bij alle patiënten met hepatitis c is behandeling geïndiceerd om cirrose en levercelcarcinoom te voorkomen
  • Na een geslaagde behandeling is het mogelijk om opnieuw geïnfecteerd te raken met hepatitis C; antistoffen tegen hepatitis C zijn niet beschermend

Hepatitis E

  • Ziekteverschijnselen en beloop komen overeen met hepatitis A
  • Hepatitis E kan leiden tot icterus of een verhoogd ALAT
  • Patiënten zijn niet (erg) besmettelijk voor hun omgeving, hygiënemaatregelen zijn dan ook niet nodig
  • Geneest meestal spontaan
  • Bij patiënten die een hoge dosis immunosuppressiva gebruiken, zoals na een orgaantransplantatie, kan de hepatitis-E-infectie chronisch worden en leiden tot cirrose

Overige oorzaken van hepatitis

  • Bij mononucleosis infectiosa en infectie met het CMV kan algehele malaise en lichte hepatitis optreden
  • Chronisch alcoholgebruik waarbij levercirrose ook ontstaat
  • Auto-immuun aandoeningen waarbij bepaalde auto-antilichamen worden gemaakt, zoals anti-nuclear antibody (ANA), smooth muscle antibody (SMA) en de atypical perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody (p-ANCA).

 

Anamnese
Patiënten kunnen klachtenwijs verschillen in de acute en chronische fase van de ziekte:

  • Acute fase
    • Asymptomatisch
    • Vermoeid, malaise
    • Misselijkheid, spierpijn
    • Pijn in rechter bovenste quadrant
    • Icterisch
  • Chronisch
    • Asymptomatisch
    • Aspecifieke klachten, zoals diarree, icterus en buikpijn

Daarnaast is het belangrijk om de patiënt en diens chronologie goed in kaart te brengen:

  • Risicocontact op risicogroep (figuur 1)
  • Duur en beloop van eventuele klachten
  • Doorgemaakte hepatitis A, B, C of E en eventuele behandeling
  • Vaccinatie tegen hepatitis A of B
  • Gebruik van medicatie, alcohol, drugs, kruiden of vitamine A
  • Aanwezigheid van DM, hypertensie of afwijkend lipidenspectrum


Differentiaal diagnose

  • Inflammatoir, infectieus
    • Virale hepatitis (HAV, HBV, HCV, HEV, EBV, CMV, enterovirus, adenovirus, parvovirus B19)
    • Leptospirose
    • Leverabces
    • Cholecystitis, cholangitis
  • Neoplastisch
    • Leukemie 
    • Ziekte van Hodgkin
    • Hemofagocyterende lymfohistiocytose
  • Degeneratieve aandoeningen
    • Cirrose eci
  • Intoxicatie
    • Geneesmiddelen (oa paracetamol), partydrugs, anabole steroïden
    • Hepatotoxische kruiden, paddenstoelen
  • Congenitale aandoeningen
    • Aanlegstoornissen (oa choledochuscyste)
    • Acute hepatische crisis bij sikkelcelziekte
    • Metabole ziekten (oa tyrosinemie, ziekte van Wilson, AAT-deficiëntie)
  • Auto-immuun aandoeningen
    • Sarcoïdose
    • Juveniele reumatoïde artritis
    • Auto-immuunhepatitis
    • Coeliakie
  • Traumatisch
    • Levercontusie, leverruptuur
  • Endocriene aandoeningen
    • Hyperthyreoïdie
    • Ontregelde diabetes mellitus
  • Overig
    • Budd-Chiari syndroom

 

Figuur 1: risicocontacten en risicogroepen waarmee rekening dienst gehoude nte worden.

Bron: Numans M, Perquin M, Van Putten A, Richter C, Vrolijk J, Sijbom M et al. Virushepatitis en andere leveraandoeningen [Internet]. NHG-Richtlijnen. 2016 [cited 5 January 2021]. Available from: https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/virushepatitis-en-andere-leveraandoeningen#volledige-tekst

 

Lichamelijk onderzoek

  • Inspectie: mate van ziek zijn; sclerae (geel)
  • Percussie en palpatie van de lever-, galblaas- en miltregio, waarbij je let op hepatomegalie en splenomegalie.
  • Bij vermoeden niet-alcoholische steatosis hepatitis: lengte, gewicht, middelomtrek, bloeddruk
  • Bij vermoeden van cirrose: huidinspectie (spider naevi, erythema palmare), gynaecomastie, flapping tremor, abdomen (ascites (shifting dullness), veneuze collateralen buikwand)

 

Aanvullend onderzoek
Dit bestaat eigenlijk voor een groot deel uit het aantonen van een hepatitis-infectie in het bloed.

 

Behandelplan
Preventie besmetting van anderen

  • Geef advies ter voorkoming van contact met bloed van niet-geïnfecteerden. Adviseer patiënt er zorg voor te dragen dat anderen niet in contact komen met voorwerpen waar mogelijk zijn bloed aan zit: tandenborstels, scheerapparatuur, naalden, spuiten, verbandmateriaal, maandverband en medische gebruiksartikelen
  • Aan gezamenlijk gebruik van tafelbestek, badkamer, kleren en gewoon ‘aanraakcontact’ is geen risico verbonden
  • Bespreek de consequenties van eventuele zwangerschap
  • Motiveer patiënt om seksuele contacten van afgelopen half jaar te bespreken
  • Er zijn geen speciale maatregelen nodig tav werk, school of dagverblijf

Hepatitis A

  • Beloop is vrijwel altijd gunstig
  • Raad patiënt aan om thuis te blijven van school of werk tot 1 week na het ontstaan van de icterus
  • Adviseer gedurende deze periode strikte hygiëne:
    • Contact met feces vermijden, handen wassen met zeep na toiletgebruik en vóór het bereiden van eten
    • Toilet, trekker/spoelknop en deurknop minstens ieder dagdeel huishoudelijk schoonmaken en indien mogelijk eigen toilet gebruiken
    • Bij verzorging van baby met hepatitis A: wegwerpluiers gebruiken en het aankleedkussen huishoudelijk reinigen na iedere verzorging; na verzorging handen wassen met water en zeep
  • Immunisatie van personen uit de directe omgeving wordt geadviseerd, dit wordt door of met de GGD afgestemd.

Hepatitis B (figuur 2)

  • Bespreek besmettelijkheid van bloed en lichaamsvloeistoffen en hoe de overdracht naar anderen kan worden vermeden
  • Ontraad onbeschermde seksuele contacten en motiveer de patiënt om met zijn contacten te bespreken dat deze zich dienen te laten vaccineren
  • Behandeldoelen: HBV DNA niet meer detecteerbaar, ALAT normaal, anti-HBs positief (& HBsAg negatief), preventie van complicaties
    • Als behandeling is aangewezen wort pegylated interferon alfa (PEG-IFN-a), entecavir (ETV) en tenofovir disoproxil fumaraat (TDF) als eerste gegeven als antivirale medicatie
  • Spreek contact af naar behoefte
  • Voer controles uit conform tabel 4 en stroomschema
  • Verwijs een ernstig zieke patiënt met acute hepatitis B naar een hepatitisbehandelcentrum of MDL-arts indien regionaal afgesproken
  • Verwijs alle patiënten met chronische hepatitis B en een cirrose naar een hepatitisbehandelcentrum.

Figuur 2: een flowdiagram in de behandeling van hepatitis B.

Bron: Numans M, Perquin M, Van Putten A, Richter C, Vrolijk J, Sijbom M et al. Virushepatitis en andere leveraandoeningen [Internet]. NHG-Richtlijnen. 2016 [cited 5 January 2021]. Available from: https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/virushepatitis-en-andere-leveraandoeningen#volledige-tekst

 

Acute hepatitis A, B en C en chronische hepatitis B en C zijn meldingsplichtig. Dit houdt in dat de huisarts of het laboratorium na het stellen van de diagnose de ziekte binnen 1 werkdag moet melden aan de GGD.

Hepatitis C

  • Ontraad bij chronische hepatitis C het gebruik van alcohol ten zeerste vanwege de kans op blijvende levercelschade
  • Bespreek de besmettelijkheid van bloed bij hepatitis C en hoe overdracht te vermijden is
  • Verwijs alle patiënten met acute en chronische hepatitis C naar een hepatitisbehandelcentrum, ook als in het verleden de behandeling niet succesvol was
  • Overleg tijdens de behandeling over elke wijziging of start van medicijnen met de behandelend specialist
    • Medicatie: Direct Acting Antivirals (DAA’s) bv protease inhibitor, polymerase inhibitor en NS5a inhibitor
    • Medicatie bij chronische hepatitis C is PEG-IFN-a met of zonder ribavirine

Hepatitis D

  • Infectie alleen mogelijk bij co-infectie van hepatitis B
  • Behandeling: PEG-IFN

Hepatitis E

  • Beloop is vrijwel altijd gunstig
  • Adviezen ter voorkoming van besmetting van anderen zijn niet nodig
  • Controle van leverfuncties is niet nodig omdat dit geen consequenties heeft voor het beleid
  • Beleid bij hepatotoxiciteit wordt bepaald door de mate van ALAT-stijging (zie stroomschema)
  • Overleg of verwijs naar behandelend specialist of MDL-arts met specifieke aandacht voor leveraandoeningen als:
    • ALAT 10 maal de normaalwaarde heeft: direct
    • bij twijfel over voortzetten medicatie of voor het instellen op een ander geneesmiddel
    • bij persisterende verhoging van ALAT ( 1.5 maal boven de normaalwaarde) ondanks staken van het hepatotoxisch geneesmiddel en indien een andere verklaring niet waarschijnlijk lijkt

 

Prognose
Hepatitis A en E zorgen meestal alleen voor korte (acute) infecties, waar het lichaam zelf van kan herstellen. De andere (B, C en D) kunnen zowel acute als chronische infecties veroorzaken. De chronische vormen zijn gevaarlijker dan de acute omdat deze mogelijk kunnen leiden tot cirrose, lever falen, hepatocellulair carcinoom en soms tot de dood. Hepatitis non-E is normaal gesproken acuut, maar kan chronisch worden.
De meeste mensen (95% van de volwassenen) herstellen volledig van hepatitis, hoewel dit wel enkele maanden kan duren. Helaas herstelt niet iedereen volledig: 5-10% van de patiënten met acute HBV infectie en ongeveer 75-80% van de patiënten met acute HCV infecties ontwikkelen chronische hepatitis. Patiënten die een levensbedreigende vorm ontwikkelen (0.5 – 1%) hebben een survival rate van 20%.

 

Bronnenlijst

  1. Numans M, Perquin M, Van Putten A, Richter C, Vrolijk J, Sijbom M et al. Virushepatitis en andere leveraandoeningen [Internet]. NHG-Richtlijnen. 2016 [cited 5 January 2021]. Available from: https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/virushepatitis-en-andere-leveraandoeningen#volledige-tekst

  2. Schölvinck E, Verkade H. Spijsverteringsorganen: lever, galwegen en pancreas [Internet]. Werkboeken.nvk.nl. 2021 [cited 5 January 2021]. Available from: https://werkboeken.nvk.nl/kinderinfectieziekten/Orgaansysteem/Abdomen/Spijsverteringsorganen

  3. Pyrsopoulos N, Rajender Reddy K. Hepatitis B Treatment & Management: Approach Considerations, Pharmacologic Management, Surgical Intervention [Internet]. Emedicine.medscape.com. 2020 [cited 5 January 2021]. Available from: https://emedicine.medscape.com/article/177632-treatment#d9

  4. Viral Hepatitis Outlook / Prognosis | Cleveland Clinic [Internet]. Cleveland Clinic. 2020 [cited 5 January 2021]. Available from: https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/4245-hepatitis-viral-hepatitis-a-b--c/outlook--prognosis

  5. Davis C. Viral Hepatitis A, B, C, D, E: Treatment, Symptoms, Causes & Types [Internet]. MedicineNet. 2020 [cited 5 January 2021]. Available from: https://www.medicinenet.com/viral_hepatitis/article.htm