Tuberculose

Epidemiologie
Tuberculose is een ziekte die wereldwijd voorkomt, maar voornamelijk in Azië; Afrika en Zuid-Amerika. Zo waren er in bepaalde landen in Zuid-Afrika een incidentie van 500 per 100.000 inwoners. 
De WHO schat dat 1/3e van de wereldbevolking besmet is met m. tuberculosis. Het grootste deel van de mensen wordt niet ziek; het immuunsysteem werkt dan goed genoeg om de bacterie te elimineren. 
Door toegenomen migratie uit endemische landen naar Nederland is de incidentie in Nederland de afgelopen jaren ook toegenomen. In 2018 was de incidentie 4,7 op de 100.000 inwoners. Zo’n 75% van de tuberculosepatiënten zijn geboren in het buitenland. 

Etiologie
De oorzaak van tuberculose is de mycobacterium tuberculosis, ook wel m. tuberculosis. Het is een niet-beweeglijk niet-sporenvormende aerobe grampositieve staaf die zuurvast is en geen gramkleuring heeft vanwege mycolzuren in de celwand. Het zijn langzaamg roeiende bacteriën met een incubatietijd van zo’n maand. De bacterie wordt verspreid door aerosolen. Populaties met een verhoogd risico op tuberculose zijn landen met een hoge incidentie (China, Oost-Europa, India, Pakistan, Zuid-Afrika), daklozen, drugs- en alcoholmisbruikers, gevangenen en HIV-besmette personen.

Pathofysiologie
De infectie
M. tuberculosis komt via de ademhalingswegen binnen en infectieuze deeltjes dringen in tot de longblaasjes (figuur 1). Hier worden de infectieuze deeltjes gefagocyteerd door alveolair macrofagen via verschillende receptoren, onder andere fagocyt mannosebindend lectine en CR3. De bacterie voorkomt fagosoom-lysosoom fusie door het specifieke overbruggingsmolecuul “early endosomal auto-antigen 1” (EEA1) te blokkeren. Het fagosoom kan vervolgens wel fuseren met andere intracellulaire blaasjes, waardoor replicatie vergemakkelijkt wordt. De gefagocyteerde bacteriën voorkomen dat ze gedood worden door reactieve stikstof tussenproducten gevormd tussen NO en anionen door gevormde oxidanten te kataboliseren. In deze toestand kunnen de bacteriën het immuunsysteem ontwijken en zich vermenigvuldigen in de macrofagen. 
Verschillende PAMPS van de mycobacterium tuberculose worden herkend door het aangeboren immuunsysteem (zoals TLR2), dit brengt de immuunrespons op gang. De macrofagen scheiden als reactie op infectie met M. tuberculosis IL-12 en TNF-alfa uit. 

Figuur 1: de subsequente stappen in het ontstaan en verspreiden van m. tuberculose.

Bron: Murray, P. Rosenthal, K & Pfaller, M. (2016): Medical Microbiology, 8th ed. 

 

Deze cytokines (figuur 2) verhogen inflammatie met rekrutering van T-cellen en NK-cellen. T-cellen worden naar T-helper-1-cellen omgezet, die vervolgens IFN-gamma uitscheiden. IFN-gamma leidt tot activatie van de geïnfecteerde macrofagen, wat zorgt voor een verhoogde fagosoom-lysosoom fusie en daarmee intracellulaire doding van de bacterie. Bovendien stimuleert TNF-alfa de productie van NO, wat ook bijdraagt aan intracellulaire doding van de bacterie. Hierna vindt granulomateuze inflammatie en weefselschade plaats.

Granuloomvorming (figuur 2)

Figuur 2: granuloomvorming.

Bron: Murray, P. Rosenthal, K & Pfaller, M. (2016): Medical Microbiology, 8th ed. 

 

Alveolaire macrofagen, epithelioïde cellen en Langhans “giant cells”  vormen met de intracellulaire bacterie de kern van een necrotische massa die wordt omgeven door een dichte wand van macrofagen, CD4, CD8 en NK T-cellen. Deze structuur heet een “granuloom” en voorkomt verdere verspreiding van de bacterie. In dit stadium kunnen de bacteriën jarenlang inactief zijn en later weer geactiveerd worden bijvoorbeeld bij een immuungecomprommiteerd stadium. 
Granulomateuze ontsteking is een poging om de infectie te beheersen, maar ook de oorzaak van de weefselschade. Ademhalingsmoeilijkheden worden veroorzaakt door de weefselvervanging (fibrose) en niet door de bacterie zelf. 

Verloop
In enkele weken ontstaat een centrale necrose “Ghon-focus”. Dit ontstekingsproces kan nog genezen, maar als dat niet het geval is wordt het versleept via de lymfe, Ghon-focus en vergrote lymfeklier worden samen “primair complex” genoemd. Ook dit primaire complex kan nog genezen, maar kan ook uitmonden in een progressief ziektebeeld “miliaire tuberculose”. Overal in het lichaam ontstaan dan granulomen met holtevorming “cavitatie”. Die cavitatie komt met name voor in de bovenkwabben van de longen. 
Bij miliaire tuberculose vindt hematogene verspreiding plaats naar vrijwel alle organen, daarbij ontstaan de aspecifieke symptomen van gewichtsverlies, malaise, kortademigheid en koorts.

 

Anamnese en lichamelijk onderzoek
Tuebrculose is een lastige diagnose en kan dus naast de longen ook andere delen van lichaam aantasten, zoals de botten, hersenen of de darmen. Primaire infectie verloopt vaak symptoomloos. Hierom is het belangrijk om tuberculose eigenlijk altijd in je achterhoofd te hebben.
Primotuberculose kan lange tijd zonder symptomen gepaard gaan. Patiënten hebben niet-specifieke klachten zoals malaise, gewichtsverlies, hoesten en nachtelijk zweten. Sputum kan karig of bloederig en etterig zijn. De productie van doorbloed sputum (bloedspuwing) wordt in verband gebracht met weefselvernietiging. 

  • Contact met personen met tuberculose: werk, familie, school, sport?
  • Risicofactoren: afweerstoornis, immuunonderdrukkers, alcohol, drugs, verwaarlozing, dakloos of afkomstig uit endemisch land voor HIV/ TBC, reisanamnese
  • Symptomen: koorts, malaise, gewichtsverlies, nachtelijk zweten, hoesten.

Differentiaal diagnose
Dit is vaak niet van toepassing, maar is tuberculose vaak een diagnose ter uitsluitsel.

 

Aanvullend onderzoek
De diagnose geschiedt vaak met behulp van aanvullend onderzoek.

  • X-thorax
    • Kleine korrelstructuren, cavitatie
  • Tuberculinehuidtest (mantoux)
    • Reactie op intradermale injectie van mycobacteriële antigenen. Een positieve reactie vertoont na 3-4 weken bij blootstelling aan de bacterie. Een specifieke hoeveelheid van het antigeen (5 tuberculine eenheden PPD) worden geïnoculeerd, reactiviteit wordt na 48 uur gemeten. 
      • Specifieke antigenen (ESAT 6: early secreted antigen target 6 en kweekfiltraat proteïne 10 CFP10) kunnen onderscheid maken tussen infectie en een BCG-vaccinatie. 
  • In vitro IFN-gamma afgifte test
    • Immunodiagnose door IFN-gamma te meten die geproduceerd wordt door gesensibiliseerde T-cellen die gestimuleerd worden door M. tuberculosis antigenen. 
  • Laboratoriumtesten
    • Microscopisch
      • Kleuring met carbolfuchsine (Ziehl-Neelson/ Kinyoun methode)
      • Fluorescerende auramine-rhodaminedja kleuring (truantfluorchromemethode)
    • PCR
      • Detectie van nucleïnezuursequenties van de mycobacterie
    • Cultuur
      • Groei van m. tuberculosis detecteren door het in vitro te laten groeien (mycobacteriën die longziekte veroorzaken met cavitatie zijn in overvloed aanwezig in sputum). 

 

Behandeling
De meeste behandelingsregimes beginnen met 2 maand intensieve behandeling met antibitioca, zoals isoniazide, ethambutol, pyrazinamide en rifampicine. Dit wordt gevolgd door 4-6 maand isoniazide en rifampicine als onderhoud. De behandelingsduur kan hierdoor vele maanden in beslag nemen en eist hierdoor een hoge patiënten compliantie. Helaas, door de lage compliantie is hierdoor ook vele resistentie onder m. tuberculose ontstaan: multi-drug resistance TB (MDRTB).

 

Prognose
Tuberculose is goed te behandelen. Indien je tuberculose hebt en onbehandeld blijft is de kans op overlijden zo’n 50%. De prognose is nog slechter indien de tuberculose moeilijk te behandelen bij bijvoorbeeld immuungecompromitteerde patiënten (HIV/ AIDS). 

 

Bronnenlijst

  1. Murray, P. Rosenthal, K & Pfaller, M. (2016): Medical Microbiology, 8th ed.

  2. Kumar, V. Abbas, A. K, Aster J.C & Robbins, S. L. (2013): Robbins basic pathology Philadelphia, PA: Elsevier/ Saunders

  3. Tuberculose richtlijn RIVM: https://lci.rivm.nl/richtlijnen/tuberculose                 Geraadpleegd op 2 april 2021

  4. Tuberculose – Het Acute Boekje: https://www.hetacuteboekje.nl/hoofdstuk/algemene_infectieziekten/pulmonale_infecties/tuberculose.html Geraadpleegd op 2 april 2021

  5. Tuberculose – Patiënt 1: https://www.patient1.nl/encyclopedie/tuberculose Geraadpleegd op 2 april 2021