Cystic fibrose (CF)

Cystic fibrose, of taaislijmziekte, is een autosomaal recessieve ziekte met een mutatie op de lange arm van chromosoom 7, coderend voor cystic fibrosis transmembrane regulator (CFTR). CFTR is belangrijk voor de beweging van zouten en water door de celmembranen en het handhaven van de juiste secretie.

Epidemiologie
Cystic Fibrosis (CF) is de meest voorkomende leven-verkortende autosomale recessieve stoornis in de Kaukasische populatie, waarbij een geschatte 1 per 2000-3000 levendgeborenen gediagnosticeerd wordt met CF (1). In Nederland leven er ongeveer 1500 mensen met CF (2,3).

Pathogenese en pathofysiologie
CF wordt zo genoemd vanwege de cyste en fibrose die gevormd worden in voornamelijk de pancreas. CF wordt veroorzaakt door een mutatie in de cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) gen. Dit gen codeert voor een chloride kanaal (CFTR-pomp) die in alle exocriene organen in het lichaam voorkomt. De CFTR-pomp pompt chloride ionen naar het lumen, waarna water volgt met verdunning van de secreties tot gevolg. De meest voorkomende mutatie in het CFTR-gen is de ΔF508-mutatie (70%), maar er komen vele andere mutaties voor. Indien er een mutatie in het CFTR-gen is kan dit leiden tot een defect in het CFTR-eiwit, de CFTR-chloride pomp. Dit leidt tot verdikte, viskeuze secreties in de longen, pancreas, lever, darmen en voortplantingssystemen, en een toegenomen chloride inhoud in zweet.

 

Anamnese en lichamelijk onderzoek

  • Pasgeborenen:
    • Meconium ileus.
    • Kind spaakt zoutig.
  • Vroege kinderleeftijd:
    • Pancreasinsufficiëntie: eiwit en vet absorptie verstoord.
      • Achterblijvende groei en failure to thrive.
      • Steatorroe.
    • Pancreas schade ­čí║ acute pancreatitis ­čí║ chronische pancreatitis.
    • Endocriene dysfunctie van pancreas ­čí║ insulineafhankelijke diabetes mellitus.
  • Latere kinderleeftijd:
    • Longproblemen: mucociliaire actie verstoord ­čí║ bacteriële kolonisatie.
      • Vaak ontstekingen in keel, neus en longen.
      • Hoesten, piepende ademhaling, snel of moeilijk ademhalen, en koorts.
      • X-thorax: hyperinflatiebeeld, evt. pneumonie.
      • Bacteriologie:
        • Staphylococcus aureus;
        • Pseudomonas aeruginosa.
        • Bacteriën vormen vaak biofilm.
      • Chronische bacteriële infectie ­čí║ bronchiectasie (met evt. hemoptoe).
      • Respiratoir falen.
  • Overig:
    • Infertiliteit in mannen: geen vas deferens.
    • Trommelstokvingers.
    • Neuspoliepen: kan zich presenteren als neusverstopping, hoofdpijn, hoesten, chronische postnasale drip en slaapstoornissen.
    • Allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA).
    • Progressieve hepatobiliaire ziekte ­čí║ levercirrose.
    • Toename frequentie van fracturen.
    • Kyphoscoliose.
    • Hypertrofische osteoartropathie.
    • Veneuze trombose.
    • Anemie.
    • Nierstenen en nefrocalcinose.
    • Aquagene rimpels van de handpalmen.

Differentiaal diagnose
Meconiumileus

  • CF.
  • Obstructie of perforatie:
    • Ziekte van Hirschsprung
    • Atresie (aanlegstoornis): bijv. choana-atresie, oesophagus-atresie of anusatresie.
    • Darm malrotatie.
    • Meconium plug.
    • Meconium peritonitis.
  • Beginnende sepsis.

Steatorroe

  • CF.
  • Coeliakie.
  • Chronische pancreatitis.
  • Kortedarmsyndroom.
  • Syndroom van Johanson-Blizzard.
  • Shwachman-Diamond syndroom.
  • Pearson syndroom.
  • Tropische spruw.
  • Ziekte van Whipple

Failure to thrive

  • Ontoereikende voedsel inname: bijv.
    • Mechanische problemen: schisis, neusobstructie.
    • Zuig- / slikproblemen.
    • Gastro-oesofageale reflux.
    • Ongeschikt dieet / voeding techniek
  • Verminderde eetlust of onvermogen tot eten: bijv.
    • Chronische constipatie.
    • Anemie.
    • Gastro-intestinale stoornis.
  • Ontoereikende absorptie of te veel verlies: bijv.
    • Malabsorptie: CF, IBD, lactose-intolerantie, melkallergie.
    • Biliaire atresie, cirrose.
    • Darmobstructie.
  • Toegenomen behoefte: bijv.
    • Hyperthyroïdie,
    • Chronische IBD.
    • Chronische metabole stoornis: hypercalciëmie, diabetes mellitus.
    • Congenitale hartaandoening.

Long-/luchtwegproblematiek

  • Astma.
  • Bronchiolitis.
  • Chronische sinusitis.
  • CF.
  • Alpha-1-antiprotease deficiëntie.

Diagnostiek
Tijdens de zwangerschap

  • Echo: 
    • Echo uitvoeren met 20 weken zwangerschap.
    • Echodense darmen: darmen zo wit als bot: mogelijk CF met DNA-onderzoek.
  • DNA-onderzoek: uit bloedmonster of vruchtwaterpunctie.
    • Verwijs naar CF-centrum indien positief.

Screening bij pasgeborenen

  1. Hielprik:
    • IRT: de hielprik detecteert het pancreasenzymen IRT (Immunoreactief Trypsinogeen), die verhoogd zijn in het bloed bij pasgeborenen indien pancreasschade, zoals bij CF. Positief indien IRT ≥ 60 µg/l bloed: bepaal PAP.
    • PAP: PAP (pancreatitis associated proteïn) wordt geproduceerd door de pancreas onder stress, en is verhoogd bij kinderen met CF. Alleen specifiek indien IRT ook verhoogd. Interpretatie:
      • PAP ≥ 3 µg/l bloed EN IRT ≥ 60 µg/l bloed ­čí║ DNA-analyse.
      • PAP ≥ 1.6 - < 3 µg/l bloed EN ETC ≥ 100 µg/l bloed ­čí║ DNA-analyse.
  2. DNA-analyse:
    • Line Probe Assay (LiPA): wordt gebruikt om te screening op 35 mutaties die bekend zijn voor het veroorzaken van CF.
      • 2 Mutaties: CF en moet je het kind doorverwijzen.
      • 1 mutatie: EGA onderzoek.
      • 0 mutaties:
        • 0 mutaties en IRT ≥ 100 µg/l: EGA onderzoek.
        • 0 mutaties en IRT < 100 µg/l: geen verder onderzoek.
  3. EGA-onderzoek:
    • CFTR-gen sequensen:
      • Afwijkend: klinisch relevant.
      • Negatief: niet relevant.
      • Onbekend: relevantie onbekend.
  4. Zweettest is de detectie van hoge chloride inhoud in zweet. Wanneer zweettest uitvoeren:

    • Zuigeling met positieve CF-screening.
    • Kinderen met symptomen suggestief voor CF.
    • Broers / zussen van patiënten met CF.

 

Aanvullend onderzoek

  • Neem frequent sputumkweken af.
    • Bacteriologie: S. aureus, P. aeruginosa.
  • Lab:
    • Glucose
    • CRP
    • Bloedgas
  • Longfunctie test: uitkomst komt overeen met obstructieve longziekte.
  • Longfoto:
    • Bronchiëctasieën en bronchopathie.
    • Hyperinflatiebeeld: tonvormige thorax met verbreding van longtoppen.

Als broer of zus CF heeft of een positieve screening kunnen ook prenatale tests worden gedaan door vruchtwaterpunctie of vlokkentest. Bovendien kunnen fecale elastasespiegels worden gemeten, die wijzen op exocriene pancreasinsufficiëntie als deze laag is. Dit wordt beschouwd als CFTR-gerelateerd metabool syndroom (CRMS).

 

Behandeling
Multifactorieel behandelingsplan gericht op maagdarmkanaal en longen en daarbij zoeken naar het CFTR-defect. Patiënt komt sowieso eenmaal per jaar voor controle.

  • Voeding
    • Vitamine A, D, E, K supplementen.
    • Pancreasenzymen suppletie.
    • 150% van normale calorie-inname ­čí║ verbetering QoL.
  • Pulmonaal
    • Mucolytica (dornase): verdunt longslijm.
    • Luchtwegverwijders: salbutamol.
    • Fysiotherapie: 
      • Aandacht voor hoest- en ademhalingstechnieken (huffen).
      • Slaan op de borst om mucus te helpen loslaten.
      • Conditietraining.
    • Pulmonale functietest.
  • Fysieke activiteiten
    • Dagelijkse lichamelijke training, zoals fitness, hardlopen, fietsen en krachttraining, verhoogt de algemene weerstand en houdt de conditie van organen en spieren op peil.
    • Dat kan helpen om luchtweginfecties te voorkomen en het maakt het ophoesten van vastzittend slijm makkelijker.
  • Segregatie van andere CF-patiënten.
  • Personalised medicine
    • Ivacaftor / lumacaftor: worden in combinatie gegeven.
      • Lumacaftor: specifiek voor ΔF508-mutatie.
      • Ivacaftor: verbeterd functie van ΔF508, specifiek gericht tegen G551D mutatie.
  • Antibioticaprofylaxe: cotrimoxazol als onderhoudsbehandeling.
    • Niet per se nodig bij jonge kinderen met minder kolonisatie van de longen.
    • Beruchte verwekkers: S. aureus, Pseudomonas.
  • Longtransplantatie
    • Immunosuppressiva.
  • Overig
    • Evt. maagbeschermer indien sonde.
    • Evt. ursodeoxycholzuur indien leverinsufficiëntie ­čí║ levertransplantatie.
    • Evt. insuline indien diabetes mellitus ontwikkeld door alvleesklier schade.
    • Vruchtbaarheidsbehandeling / erfelijkheid specialist indien kinderwens.
    • Psycholoog.

 

Prognose
Gemiddelde levensverwachting van 41 jaar, al wordt gedacht dat dit onderschat is en het hoger is: ongeveer 47 jaar.

 

Bronnenlijst

  1. Nelson, W., Behrman, R., Kliegman, R. and St. Geme, J., 2020. Nelson Textbook Of Pediatrics. Philadelphia: Elsevier.

  2. Cystic fibrosis: Clinical manifestations and diagnosis [Internet]. UpToDate. Available from: https://www-uptodate-com.proxy.library.uu.nl/contents/cystic-fibrosis-clinical-manifestations-and-diagnosis?search=cystic%20fibrosis&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1#H7

  3. Over CF [Internet]. Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting. Available from: https://ncfs.nl/over-taaislijmziekte/

  4. Wat is cystic fibrosis? [Internet]. Longfonds. Available from: https://www.longfonds.nl/cystic-fybrosis/wat-is-cystic-fibrosis-cf#

  5. Cystic fibrosis: causes, symptoms, diagnosis, treatment, pathology [Internet]. Osmosis; Available from: https://www.youtube.com/watch?v=VupTywsAGcM

  6. Toelichting op het screeningsprotocol Cystic Fibrosis [Internet]. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu; 2013 Jun. (Informatie in het kader van de neonatale hielprikscreening). Available from: https://www.rivm.nl/sites/default/files/2018-11/005592%20Screeningsprotocol_CF_Web.pdf

  7. Southern KW, Barben J, Gartner S, Munck A, Castellani C, Mayell SJ, et al. Inconclusive diagnosis after a positive newborn bloodspot screening result for cystic fibrosis; clarification of the harmonised international definition. J Cyst Fibros. 2019 Nov;18(6):778–80. 

  8. Ik heb taaislijmziekte [Internet]. Thuisarts. Available from: https://www.thuisarts.nl/cystic-fibrosis/ik-heb-cystic-fibrosis