Leukemie

Leukemie is kanker van de bloedcellen (figuur 1), meestal van de voorlopercellen van de witte bloedcellen.  Leukemie wordt onderverdeeld in vier hoofdgroepen: acute lymfatische leukemie (ALL), acute myeloïde leukemie (AML), chronische lymfatische leukemie (CLL) en chronische myeloïde leukemie (CML). Lymfatische leukemie ontstaat in de ontwikkeling van lymfoïde voorlopercel. Myeloïde leukemie ontstaat uit neutrofiele granulocyten, basofiele granulocyten, eosinofiele granulocyten en monocyten, of voorlopers ervan; dit heet de myeloïde voorlopercel. Leukemie is de meest voorkomende kanker bij kinderen en tieners, met bijna 1 op de 3 kankergevallen. De meest voorkomende leukemie bij kinderen is ALL, de overige gevallen betreffen voornamelijk AML. Chronische leukemie is zeer zeldzaam bij kinderen.

Figuur 1: bloeddifferentiatie.

Bron: wikiwijs. 2021. Trombocyten hemostase. [online] Available at: <https://maken.wikiwijs.nl/108964/Leukocyten#!page-3788818> [Accessed 13 April 2021].


Pathofysiologie
Bij acute lymfatische leukemie is er overproductie van b- of t- lymfoblasten door blokkade in differentiatie en rijping van de lymfoïde stamcellen. Het is de meest voorkomende kanker bij kinderen (25% van alle kankervormen <15 jaar, 19% <20 jaar) en ontstaat vanuit de voorlopercellen van lymfocyten. 75 procent van de leukemie op kinderleeftijd betreft ALL. De b-cel ALL piekt op 2-5 jarige leeftijd en komt iets meer voor bij jongens dan bij meisjes. T-cel ALL heeft een mannelijke predominantie en een iets hogere leeftijd van ontstaan. Het komt iets meer voor bij Hispanic en kaukakische etniciteit dan bij Afrikaanse-Amerikaanse en Aziatische-Amerikaanse kinderen. Ook komt het iets meer voor bij jongens dan bij meisjes. 
Bij acute myeoloïde leukemie is er een toegenomen proliferatie van immature leukocyten in myeloïde cellijn door blokkade in differentiatie en uitrijping van de myeloïde stamcel. AML is de vorm van leukemie bij ongeveer 20 procent van de kinderen. Het ontstaat uit voorlopercellen van leukocyten (en dan niet de lymfocyten), erytrocyten en trombocyten. Er is een minder sterke leeftijdspiek dan bij ALL, maar het komt iets meer voor in de eerste twee levensjaren en gedurende de adolescentie. Ook is er geen onderscheid in incidentie tussen jongens en meisjes. Volgens de American Cancer Society is er bij AML geen onderscheid in rassen, in Essentials of Pediatrics wordt aangegeven dat Hispanic en Afrikaanse-Amerikaanse kinderen een iets hogere incidentie van AML hebben dan blanke kinderen.  
Leukemie begint in het beenmerg en verdrijft daar de normale cellen. Het kan onder andere verspreiden naar de lymfeknopen, milt, lever, CNS, testikels. Let op dat neuroblastoom en rhabdomyosarcoom zich kunnen verspreiden naar het beenmerg, maar geen leukemie zijn. 

Etiologie 
De etiologie van leukemie bij kinderen is onbekend en er wordt gedacht dat dit multifactorieel is waarbij zowel genetische als omgevingsfactoren meespelen met de maligne transformatie. Wel zijn er enkele genetische syndromen die de kans op leukemie bij kinderen vergroten. Dit betreft:

  • Down syndroom (trisomie 21): 2-3% risico op het ontwikkelen van ALL of AML. Ook is er een link met transient leukemie (transient myeoloproleiferative disorder). Dit is een leukemievorm die ontstaat in de eerste levensmaanden, maar ook vaak vanzelf weer verdwijnt. Deze vorm wordt hier verder niet uitgewerkt.
  • Li-Fraumeni syndroom (TP53 gen), neurofibromatose type 1 en fanconi anemie: geven alle drie een verhoogd risico op kanker, waaronder leukemie.  

Ook erfelijke immuunstoornissen kunnen een verhoogd risico op leukemie geven: 

  • Ataxia-telangiectasia
  • Wiskott-Aldrich syndrome
  • Bloom syndrome
  • Shwachman-Diamond syndroom

Ook immuun suppressie na vooral een orgaantransplantatie verhoogd de kans op ALL. Het hebben van broers of zussen met leukemie vergroot de kans licht om leukemie te ontwikkelen. Bij identieke tweelingen is deze kans een stuk hoger, namelijk 20-25% én zelfs nog hoger indien de leukemie in het eerste levensjaar ontwikkelt. Het hebben van een ouder die op volwassen leeftijd leukemie ontwikkelde is geen risicofactor. Omgevingsfactoren die het risico op leukemie vergroten zijn ioniserende radiatie en chemische blootstelling waaronder chemotherapie (vooral topoisomerase II remmers). Er is geen preventie mogelijk. 

 

Anamnese en lichamelijk onderzoek
Klachten kennen verschilende oorzaken.

  • Door anemie
    • Vermoeidheid
    • Duizeligheid
    • Kortademigheid
    • Bleekheid
  • Door neutropenie
    • Infecties 
    • Overmatig transpireren
    • Koorts
  • Door trombocytopenie
    • Hematomen
    • Neusbloedingen
    • Bloedend tandvlees
  • Door specifieke weefselinfiltratie
    • Bot- of gewrichtspijn
    • Uitzetten van abdomen: door leukemiecellen in de lever en milt -> vergroting voelbaar
    • Minder eetlust en gewichtsverlies, vol gevoel, buikpijn: vergrote lever en milt kunnen op de maag drukken. 
    • Vergrote lymfeknopen: voelbaar in nek, oksel, sleutelbeen, lies.
    • Hoesten en kortademigheid: veroorzaakt indien de lymfeknopen op de thymus door de leukemie op de trachea drukt. Ook indien de leukemiecellen in de longcapillairen gaan zitten. 
    • Zwelling van gezicht en armen: door vergroting van de thymus die drukt op de SVC -> SVC syndroom -> levensbedreigend. 
    • Hoofdpijn, aanvallen, braken en prikkelbaarheid: vooral bij ALL door verspreiding naar de hersenen en ruggenmerg. 
    • Pijnloze vergroting van de testes: als extramedullaire manifestatie van ALL
    • Gezwollen tandvlees door monocytische infiltratie -> alleen bij AML
    • Chloroma of granulocytic sarcoma: AML cellen vlak onder de huid. 
    • Extreme vermoeidheid of zwakte wanneer bij AML het bloed verdikt door de hoge hoeveelheid cellen -> vertraagde hersencirculatie. 

Differentiaal diagnose
De differentiaal diagnose van acute leukemie bevat maligne en nonmaligne ziekten. Denk bij de niet maligne ziekten aan EBV, CMV, mycobacterie, aplastische anemie, histiocytose, juvenile idiopathische arthritis en immuun trombocytopenie purpura. Bij maligne ziekten kunnen neuroblastoom, rhabdomyosarcoom en Ewing sarcoom voorkomen in de DD. 

 

Aanvullend onderzoek

  • ALL: volledig bloedbeeld (CBC): totaal aantal witte bloedcellen kan verlaagd, normaal of verhoogd zijn. Trombocyten en erytrocyten zijn altijd verlaagd. Er is een verhoogde hoeveelheid lymfocyten.

Microscopisch zijn er zeer onrijpe lymfoblasten te zien.  

  • AML: volledig bloedbeeld: laag hb, hoog leukocyten, laag lymfocyten, laag trombocyten. Microscopisch zijn myeoblasten met Auerse staven te herkennen. 

Beide diagnoses moeten bevestigd worden met een beenmergbiopsie. Er wordt soms ook een lumbaalpunctie uitgevoerd om te kijken of het verspreid is in het ruggenmerg of de hersenen. 

 

Behandeling
De hoofdbehandeling bij leukemie bij kinderen is chemotherapie, soms gecombineerd met stamceltransplantatie. Over het algemeen wordt de chemotherapie gegeven in cycles waarbij elke periode van chemotherapie wordt gevolgd door een periode van rust om te herstellen. Over het algemeen geldt dat AML hogere dosissen chemotherapie nodig heeft, maar meestal voor minder dan een jaar terwijl ALL lagere dossissen chemotherapie krijgt, maar voor een langere periode (2-3 jaar). Middelen die ingezet worden zijn: vincristine, daunorubicin, doxorubicin, Idarubicin, Cytarabine, L-asparaginase, Etoposide, 6-mercaptopurine (6-MP), 6-thioguanine (6-TG), Methotrexate, Mitoxantrone, Cyclophosphamide en corticosteroiden. 
Bij ALL wordt chemotherapie vaak in drie fasen gegeven, namelijk inductie, consolidatie en onderhoudstherapie. Zoals eerder beschreven is de behandeling bij ALL afgestemd van het verwachtte risico. 
Inductietherapie heeft als doel remissie te bereiken, dit lukt bij 95% van de kinderen binnen één maand na het starten van de inductietherapie. De behandeling bestaat uit: L-asparaginase, viscristine en steroïden. Bij een hoge risicogroep wordt anthracycline vaak toegevoegd. Bij een philadelphia chromosoom positieve ALL wordt imatinib toegevoegd. Omdat de kans op verspreiding naar het brein en het ruggenmerg relatief groot is krijgen ook alle kinderen (preventief) intrathecale chemotherapie, vaak met methothrexaat, soms met hydrocortison en cytarabine toegevoegd. Dit kan gecombineerd wordt met bestraling van de hersenen, maar gebeurt de laatste jaren gelukkig steeds minder.
De consolidatiefase start nadat remissie is bereikt en duurt vaak enkele maanden. Het doel is om het aantal leukemiecellen nog verder te verminderen. Bij een standaard risico ALL worden middelen zoals methotrexaat, 6-MP, vincristine, L-asparaginase en/of prednison gebruikt. Bij hoog risico ALL wordt hier aan toegevoegd: L-asparaginase, doxorubicine, etoposide, cyclophosphamide of cytarabine. Voor sommige kinderen in de hoog-risico groep zal gekozen moeten worden voor een stamceltransplantatie in deze fase (al bij de eerste remissie). 
Als onderhoudstherapie wordt dagelijks 6-mercaptopurine en wekelijke mtx gegevens per os. Hier wordt vaak elke 4-8 weken IV vincristine en een steroïd aan toegevoegd. Dit is een lagere dosering en kan 2-3 jaar duren. 
Transfusies kunnen nodig zijn om anemie te behandelen en bloedingen te voorkomen. Antibiotica kan nodig zijn om infecties te behandelen. Verder kunnen intraveneuze toediening van vocht en behandeling met het geneesmiddel allopurinol worden toegepast om het lichaam te ontdoen van schadelijke stoffen (zoals urinezuur) die vrijkomen wanneer leukemiecellen afsterven.
Bij patiënten met een terugval biedt chemotherapie in hoge doseringen in combinatie met allogene stamceltransplantatie de beste kansen op herstel. De stamceltransplantatie kan alleen bij HLA-compatibiliteit.
AML reageert minder op geneesmiddelen dan ALL. De behandeling bestaat uit twee fasen van chemotherapie, namelijk inductie en consolidatie. De inductiebehandeling bestaat meestal uit cytarabine, die gedurende 7 dagen via continue infusie wordt toegediend, en daunorubicine gedurende drie dagen. Deze behandeling kan na 10-14 dagen herhaald worden. Soms wordt gemtuzumab/ozogamicine samen met chemo gegeven als inductiebehandeling. Er kan ook etoposide of 6-thioguanine toegevoegd worden bij kinderen met zeer grote hoeveelheid witte bloedcellen of met specifieke chromosomale afwijkingen.  Preventieve behandeling van de hersenen is meestal niet nodig (Merck Manual). Echter adviseert de American Cancer Society dit wel. 
Als consolidatiebehandeling, met als doel de rest van de leukemiecellen te vernietigen, kan gekozen worden voor chemotherapie of voor een stamceltransplantatie afhankelijk van de prognostische factoren. Indien er geen goede stamceldonor beschikbaar is bestaat de consolidatie chemotherapie uit cytarabine enkele maanden in hoge dosering. Ook hier kan eventueel gemtuzumab worden herhaald. Van de langdurige chemotherapie in lage dosering zoals gegeven wordt bij ALL is niet bewezen dat dit bij AML de overleving verbetert. 
Ook bij AML is supportive care erg belangrijk. Dit kan bestaan uit verzorging, voedingsondersteuning, antibiotica en bloedtransfusies. 

Late en lange termijn effecten van de behandeling
Kinderen die behandeld zijn voor leukemie hebben een groter risico op andere kankersoorten, vooral op AML als gevolg van de behandeling voor ALL (met epipodophyllotoxines, alkylating middelen of antracyclines).
Ook kunnen er hart- en longproblemen optreden en is het risico op een CVA na ALL behandeling sterk vergroot. Door de hersenbehandeling kunnen leerproblemen optreden. Na een stamceltransplantatie kunnen er groei- en ontwikkelingsproblemen optreden. Ook is er een vergroot risico op fertiliteitsproblemen en botproblemen. 

 

Prognose 
Kinderen met ALL worden ingedeeld in risicogroepen (laag risico, standaard risico, hoog risico, zeer hoog risico), waarbij de behandeling intensiever is bij een hoger risico. Een van de factoren die hieraan mee bepaald is de leeftijd bij diagnose. Bronnen hierover verschillen. De American Cancer society en Nelson’s essential pediatrics geven aan dat kinderen tussen één en negen jaar met B-cell ALL een lager risico hebben. Kinderen onder de één jaar of van tien jaar en ouder hebben een hoger risico. Bij T-cel ALL speelt leeftijd geen rol. Andere literatuur (Merck Manual) geeft aan dat kinderen tussen de drie en zeven jaar oud de beste prognose hebben, en kinderen onder de twee jaar de slechtste. Kinderen met ALL met een hele hoge WBC (>50.000 cellen per kubische millimeter) vallen ook in een hogere risicoroep. Hyperdiploïdie (>50 chromosmen in de leukemiecellen) hebben een grotere genezingskans, vooral als er extra chromosomen 4, 10 of 17 zijn. Ook een translocatie van 12 en 21 in de leukemiecellen verbetert de prognose. Helaas heeft een de Philadelphia chromosoom translocatie (9 en 22) juist een minder goede prognose. Het in remissie gaan van de kinderen binnen één tot twee weken na start van de chemotherapie verbetert de prognose. 
Voordat behandeling mogelijk was overleden de meeste patiënten binnen vier maanden na het stellen van de diagnose. Tegenwoordig geneest bijna 80-90% van de kinderen (tov 30-40% van de volwassenen).
Bij AML spelen prognostische factoren een kleinere rol bij het bepalen van de behandeling. Indien de WBC waarde lager is dan 100.000 cellen per kubische millimeter is de prognose iets beter dan bij hogere waarden. Ook kinderen met Down-syndroom (vooral <4 jaar) hebben een iets betere prognose. Genetische varianten waarbij de prognose verslechterd: monosomie (missen van chromosoom 5 of 7), een deletie van chromosoom 5, mutatie in FLT3. Een betere uitkomst wordt gezien bij: een translocatie tussen 8 en 21, een inversie van chromosoom 16, mutaties in NPM1 gen en mutaties in het CEBPA gen. Ook bij AML geldt dat indien de leukemie reageert op de eerste chemotherapie cyclus, dat dat de prognose verbetert. 
Zonder behandeling overlijden de meeste patiënten met AML binnen enkele weken tot maanden. Na inductietherapie gaat 85-90% van de kinderen met AML in remissie. De 5-jaars overleving bij kinderen is nu 65-70% (tov 20-40% bij alle leeftijdscategorieën).

 

Bronnenlijst

  1. American Cancer Society. Leukemia in Children. Internetsite cancer 2021. Beschikbaar via   https://www.cancer.org/cancer/leukemia-in-children.html Geraadpleegd op 2021 april 12.

  2. Marcdante K, Kliegman R. Nelson Essentials of Pediatrics eight edition. Philadelphia: Elsevier; 2019. Pp. 603-604

  3. Batterink J. Merck Manual Medisch handboek. Tweede geheel herziene editie. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2005. Pp. 1017-1020