Coeliakie

Coeliakie (‘glutenallergie’) is een immuun-gemedieerde enteropathie uitgelokt door inname van gluten (in tarwe, rogge en gerst) in genetisch vatbare personen. Mogelijke symptomen zijn, onder andere, vermoeidheid, algehele malaise, gewichtsverlies en gastro-intestinale symptomen zoals diarree, steatorroe, stinkende ontlasting en buikpijn. Symptomen verbeteren doorgaans na eliminatie van gluten in het dieet. 

Epidemiologie
Coeliakie kan zich manifesteren op elke leeftijd, met een piekincidentie bij kinderen van 6-10 jaar en volwassenen van 20-40 jaar. De prevalentie van coeliakie bedraagt naar schatting wereldwijd 0.6-1.0%, al is het grootste deel hiervan asymptomatisch en/of niet gediagnosticeerd. De vrouw:man verhouding bedraagt 2:1.

Immunologie (figuur 1)
Gliadine-peptiden passeren het epitheel en worden gedeamineerd door weefseltransglutaminase, wat de immunogeniteit verhoogt. Gliadine-peptiden binden zich vervolgens aan antigeenpresenterende cellen die een interactie aangaan met CD4+ T-cellen in de lamina propria via HLA klasse II-moleculen DQ2 of DQ8. Als gevolg van deze interactie gaan de T-cellen pro-inflammatoire cytokines produceren, met name interferon-γ. Tevens gaan de CD4+ T-cellen een koppeling aan met B-cellen om endomysiale en weefseltransglutaminase-antilichamen te produceren. 
Naast activatie van T- en B-cellen luxeren gliadine-peptiden ook het vrijkomen van interleukine-15 (IL-15) uit enterocyten, waardoor er een natuurlijke killercel-marker wordt geactiveerd in de intra-epitheliale lymfocyten. Deze ontstekingscascade maakt metalloproteases en andere mediatoren vrij die bijdragen aan de villeuze atrofie (vlokatrofie) en crypthyperplasie die kenmerkend zijn voor coeliakie. De mucosa van de proximale dunne darm wordt hierbij het meest aangetast.


Figuur 1: etiologie bij de coeliakie.

Bron: Kumar & Clark clinical medicine. Edinburgh: Elsevier Saunders; 2016.

Etiologie (figuur 1)
De etiologie van coeliakie berust op een immunologische reactie tegen bestandsdelen van eiwitten binnen het glutencomplex, met name de zogenoemde gliadines (die veel van de aminozuren proline en glutamine bevatten). Bij coeliakie worden deze bestandsdelen van gluten-eiwitten (gluten-peptiden), na het passeren van de epitheliale barrière en deamidatie door tissue translutaminase in de lamina propria, herkent door antigeen presenterende cellen (HLA-DQ2 en -DQ8). Hiermee wordt een T-helper cel gemedieerde immuunrespons uitgelokt. Dit resulteert onder andere in productie van auto-antistoffen, intra-epitheliale lymfocytose, crypt hyperplasie en vlokatrofie. Dit kan leiden tot een verminderde vertering en absorptie van macro- en micronutriënten.
Naast de inname van gluten is genetische aanleg noodzakelijk voor de ontwikkeling van coeliakie. Hierbij is dragerschap van bepaalde humaan leukocytenantigenen (HLA) sterk geassocieerd met coeliakie: ongeveer 95% van de coeliakie patiënten is drager van het HLA-DQ2.5 haplotype (combinatie van allelen), terwijl bij de resterende 5% het HLA-DQ8 of HLA-DQ2.2 haplotype aanwezig is. Ook spelen niet-HLA genen een rol, al is deze rol beperkt en minder goed opgehelderd (30-40% wordt verklaard door HLA-DQ2/8 en slechts 3-4% door niet-HLA genen). Desalniettemin ontwikkelt slechts een klein deel van de patiënten met een genetische vatbaarheid coeliakie na inname van gluten. Mogelijke bijdragende factoren voor het ontwikkelen van coeliakie boven genetische aanleg zijn onder andere borstvoeding, timing en dosering van introductie van gluten bij zuigelingen, samenstelling van het microbioom en doorgemaakte (intestinale) virale infecties op jonge leeftijd (onder andere adenovirus en rotavirus).

 

Anamnese
Een belangrijk deel van de coeliakiepatiënten heeft geen klachten. Indien er sprake is van klachten, betreft dit vaak met name op de voorgrond staande klachten van algehele malaise en vermoeidheid, al dan niet in combinatie met gastro-intestinale symptomen zoals diarree, steatorroe, flatulentie, stinkende ontlasting en/of buikpijn. Ook zijn gewichtsverlies, failure to thrive (bij kinderen) en een opgezette buik vaker genoemde symptomen. Extra-intestinaal kan coeliakie zich uiten als dermatitis herpetiformis (blarenvormende uitslag met IgA deposities), ferriprieve anemie (10-15%), osteoporose (1-3%), onvruchtbaarheid, recidiverende abortus (2-4%), vertraagde puberteit, nutriëntendeficiënties, afteuze stomatitis, verhoogde serum transaminasen (1.4%), tandglazuurhypoplasie, hypofunctie van de milt en neuropsychiatrische condities zoals depressie, perifere neuropathie ataxie, epilepsie en migraine. Hoogrisicogroepen voor het ontwikkelen van coeliakie zijn familieleden van coeliakiepatiënten (eerstegraads 10-15%, tweedegraads 2.5-5.5%), auto-immuunziekten (diabetes mellitus type I (3-16%), hepatitis, schildklierlijden (3-4%), reumatoïde artritis, IgA deficiëntie (9%), anti-fosfolipidensyndroom) en personen met syndroom van Down (5%), Turner (3%) en Williams (8%). 

 

Lichamelijk onderzoek
Bij lichamelijk onderzoek is er zelden sprake van specifieke bevindingen. Voedingsstatus (gewicht), de aanwezigheid van stomatitis, tandglazuurhypoplasie en dermatitis herpetiformis kunnen echter aanwijzingen geven voor de aanwezigheid van coeliakie.

 

Aanvullend onderzoek
Het diagnostisch traject bij coeliakie kan bestaan uit een aantal stappen. Diagnostiek dient verricht te worden tijdens normaal glutenbevattend dieet. Er kan overwogen worden het bepalen van coeliakie specifieke antistoffen (stap 1) over te slaan indien er klinisch een zeer hoge verdenking bestaat op coeliakie. 

Stap 1: bepalen coeliakie specifieke antistoffen
Screening

  • Bepaling totaal IgA ter uitsluiting IgA deficiëntie en dus ter voorkoming vals-negatieven auto-antistof titers
  • Bepaling tissue transglutaminase auto-antistoffen (tTG-IgA): sensitiviteit> 95%, specificiteit >95%

Aanvullend

  • Eventuele aanvullende bepaling  endomysium auto-antistoffen (EMA-IgA) ter bevestiging van een positieve tTG-IgA: sensitiviteit >90%, specificiteit 98%.
  • Indien er sprake is van IgA-deficiëntie wordt tTG-IgA vaak in combinatie met gedeamindeerde gluten peptiden (DGP)-IgG bepaald (sensitiviteit en specificiteit tussen 80-90%)
  • Bepaling van gliadine auto-antistoffen is achterhaald gezien lagere sensitiviteit en specificiteit dan tTG-IgA en EMA-IgA.

Stap 2: gastroduodenoscopie met duodenumbiopten
Indicaties voor een gastroduodenoscopie met duodenumbiopten bestaat indien er sprake is van verhoogde coeliakie antistoffen en/of er sterke klinische verdenking bestaat op coeliakie ondanks normale coeliakie antistoffen. Duodenumbiopten zijn de gouden standaard om coeliakie te diagnosticeren. In de regel worden er minimaal 6 biopten uit het duodenum genomen (sensitiviteit bij bulbus- en duodenum biopten voor coeliakie is 96%), vaak in combinatie met biopten uit onder andere duodenum descendens en soms biopten uit de maag (antrum en corpus) ter uitsluiting pathologie aldaar (bij onder andere H. pylori gastritis en M. Crohn kan een verhoogd aantal intra-epitheliale lymfocyten gevonden worden). Histologische beoordeling van biopten geschiedt op basis van de Marsh-Oberhuber classificatie.

 

Figuur 2: histopathologische bevindingen bij coeliakie

Bron: Kumar & Clark clinical medicine. Edinburgh: Elsevier Saunders; 2016.

 

Stap 3: HLA-typering
Indien er op basis van eerdere diagnostiek twijfel blijft bestaan over de diagnose (bijvoorbeeld discrepantie tussen uitslag serologie en biopt) kan er aanvullend HLA-typering worden verricht. De negatief voorspellende waarde van HLA-typering is >99%. Een belangrijke kanttekening is dat circa zo’n 40% van de algemene bevolking drager is van de eerder besproken HLA-haplotypes die geassocieerd zijn met coeliakie. Hierdoor is de positief voorspellende waarde van HLA-typering laag (12%). HLA-typering heeft in veel ziekenhuizen om deze reden ook geen vaste plaats in het diagnostisch traject en wordt alleen bij specifieke indicaties verricht.

 

Diagnose
De diagnose coeliakie is aannemelijk bij overeenkomend verhoogde auto-antistoffen en karakteristieke histologische bevindingen, waaronder intra-epitheliale lymfocytose en vlokatrofie (figuur 2). De diagnose wordt bevestigd door een klinische verbetering na start van een glutenvrij dieet.
Indien er sprake is van discrepantie tussen kliniek, serologie en histologie kan diagnostiek herhaald worden en/of aanvullende diagnostiek worden ingezet (vaak in combinatie met een glutenbelastingtest), moeten andere oorzaak voor de klachten worden overwogen (bijvoorbeeld tarwe-allergie, non-celiac disease gluten sensitivity) of moet andere oorzaak eventuele histologische bevindingen worden overwogen (intra-epitheliale lymfocytose en/of vlokatrofie ten gevolge van andere onderliggende ziekte).
Indien diagnose coeliakie wordt gesteld, worden vaak aanvullend bloedonderzoek naar anemie, foliumzuurdeficiëntie, B12-deficiëntie (zeldzaam), ijzertekort, hypoalbuminemie en eventuele andere nutriënten verricht, daar deze fenomenen hand in hand kunnen gaan met coeliakie. Ook wordt geadviseerd bij patiënten >50 jaar een botdensitometrie (DEXA-scan) te verrichten om eventuele osteoporose te diagnosticeren. 

 

Behandeling 
Momenteel is een strikt glutenvrij dieet de enige behandeloptie. Hierbij worden patiënten vaak verwezen naar een diëtist voor diëtistische begeleiding. Na het in kaart brengen van nutriëntenstatus kunnen eventuele deficiënties worden gesuppleerd. Calciumsuppletie wordt vaak gestart indien orale inname onvoldoende is, er sprake is van evidente malabsoprtie of osteoporose. Patiënten wordt geadviseerd eerstegraads familieleden middels HLA-typering, en eventueel serologie, te laten screenen. 

 

Prognose en complicaties
Verbetering van (instestinale) klachten is binnen enkele dagen tot weken na start dieet te verwachten. Een daling van serum tTG-IgA wordt vaak binnen enkele weken gezien en is na een periode van 6-12 maanden in circa 80% van de coeliakiepatiënten negatief. Het histologisch beeld verbetert bij de meeste patiënten binnen 6-24 maanden. Desalniettemin houdt een groot deel van de patiënten afwijkingen (gevolgen hiervan zijn onbekend). 
In zeldzame gevallen is er sprake coeliakie die onvoldoende reageert op een glutenvrij dieet. Indien er sprake is van persisterende of recidiverende malabsorptie en vlokatrofie ondanks strikt glutenvrij dieet gedurende >12 maanden (in afwezigheid van coeliakie antistoffen), kan er sprake zijn van refractaire coeliakie (prevalentie 1-2%). In deze gevallen worden patiënten, na uitsluiten van andere onderliggende ziekte door herhalen/aanvullen van diagnostiek, meestal verwezen naar een specialistisch centrum. Indien er sprake is van refractaire coeliakie kan dit type I (met normale intra-epitheliale lymfocyten) of type II  (met aberrante intra-epitheliale lymfocyten) betreffen. Behandeling bestaat uit behandelen van nutriëntentekorten en behandeling middels systemische steroïden en immunosuppressiva. Onder beschreven behandeling er bij type I vaak een redelijke respons te verwachten. Bij type II wordt er vaak in mindere mate reactie gezien, en bestaat er (met name door chronische ontsteking) een aanzienlijk verhoogd risico op het optreden van complicaties zoals (ernstige) malnutritie, ulcererende jejunitis, sepsis en transformatie naar enteropathiegebonden T-cellymfoom (EATL). Door de verhoogde associatie van type II refractaire coeliakie met (ernstige) complicaties, gaat dit ziektebeeld gepaard met een aanzienlijke mortaliteit met een 5-jaars overleving van naar schatting 40-58%.

 

Bronnenlijst

  1. Kagnoff, M. (2006). AGA Institute Medical Position Statement on the Diagnosis and Management of Celiac Disease. Gastroenterology, 131(6), 1977-1980. doi: 10.1053/j.gastro.2006.10.003

  2. Fasano, A., & Catassi, C. (2012). Celiac Disease. New England Journal Of Medicine, 367(25), 2419-2426. doi: 10.1056/nejmcp1113994

  3. Rubio-Tapia, A., Hill, I., Kelly, C., Calderwood, A., & Murray, J. (2013). ACG Clinical Guidelines: Diagnosis and Management of Celiac Disease. American Journal Of Gastroenterology, 108(5), 656-676. doi: 10.1038/ajg.2013.79

  4. Clark, M., & Kumar, P. (2016). Kumar & Clark clinical medicine. Edinburgh: Elsevier Saunders.

  5. Rubio-Tapia, A., & Murray, J. (2010). Classification and management of refractory coeliac disease. Gut, 59(4), 547-557. doi: 10.1136/gut.2009.195131