Trombocytopenie en trombocytose

Trombocytopenie
De term trombocytopenie verwijst naar een trombocyten-aantal lager dan 150 x 10
^9/L in het bloed. Dit kan ingedeeld worden in drie groepen op basis van hoeveelheid en ernst:

  1. Mild: 150 - 100 x 10^9/L
  2. Matig: 100 - 50 x 10^9/L
  3. Ernstig: <50 x 10^9/L

Een trombocytopenie kan geïsoleerd voorkomen, zoals bij immuun trombocytopenische purpura (ITP), maar komt ook vaak voor als gevolg van infecties, medicatiegebruik, auto-immuunaandoeningen of maligniteiten. De incidentie van ITP is ongeveer 50 per 1.000.000 patiënten.
Trombocyten worden gevormd in het beenmerg (figuur 1) onder invloed van TPO (geproduceerd in de lever en de nieren), waar ze zich via pluripotente stamcellen ontwikkelen via de myeloïde lijn. Uit een enkele megakaryocyt kunnen zich duizenden trombocyten ontwikkelen. De gemiddelde levensduur van een trombocyt bedraagt 8 dagen, waarna deze via het reticulo-endotheliale systeem worden afgebroken middels fagocytose. 
Onder normale omstandigheden vindt er in het geval van een bloeding allereerst vasoconstrictie in het bloedvat plaats. Hierna binden trombocyten met behulp van Von Willebrand factor aan het endotheel van het bloedvat. De geactiveerde trombocyten rekruteren van daaruit meer tromboycten, waarna er aggregatie van de trombocyten plaats kan vinden. Met behulp van de omzetting van fibrinogeen naar fibrine in combinatie met de activiteit van belangrijke stollingsfactoren kan er een stevig tijdelijk stolsel gevormd worden. In het geval van een trombocytopenie, is er een tekort aan trombocyten. Er kunnen daarom bij die patiënten coagulatieproblemen optreden.

 

Figuur 1: bloeddifferentiatie.

Bron: wikiwijs. 2021. Trombocyten hemostase. [online] Available at: <https://maken.wikiwijs.nl/108964/Leukocyten#!page-3788818> [Accessed 13 April 2021].

 

Anamnese
Een karakteristieke patiënt met een trombocytopenie heeft last van een verhoogde bloedingsneiging die gepaard gaat met huidbloedingen, blauwe plekken en mucosale bloedingen. De klachten nemen in ernst toe naarmate het trombocyten-aantal daalt. Zo ervaart een patiënt met 140 * 10^9/L trombocyten waarschijnlijk nauwelijks klachten, terwijl een patiënt met een trombocyten-aantal van 30 * 10^9/L spontane levensbedreigende bloedingen kan krijgen. 
Bij een verdenking op een geïsoleerde trombocytopenie is het belangrijk om mogelijke secundaire oorzaken uit te vragen. Om een algeheel beeld van de patiënt te krijgen, kun je vragen naar:

  • Voorgeschiedenis: (na)bloedingen na ingrepen, voorgaande bloedtransfusies, trombo-embolieën, voorgaande infecties 
  • Trombocytopenie in het algemeen:
    • Verhoogde bloedingsneiging + nabloedingen
    • Zichtbare huidbloedingen (ernst, duur)
      • Petechiën 
      • Ecchymosen  
      • Purpura
    • Mucosale bloedingen
      • Epistaxis (‘bloedneus’)
      • Gastro-intestinale bloedingen —> vraag bijv. naar bloed in de ontlasting
      • Tandvleesbloedingen
  • Symptomen voor een secundaire trombocytopenie:
  • B-symptomen: koorts, nachtzweten, algehele malaise
  • Lymfadenopathie
  • Vol gevoel in de buik of mechanische bezwaren (hepatosplenomegalie)
  • Tekenen van auto-immuunziekten:
    • SLE
    • Gewrichtsklachten
    • Anti-fosfolipidensyndroom
  • Reizen (op verdenking van infecties)
  • Medicatiegebruik
    • Bijv.: heparine, acetylsalicylzuur, quinine, NSAID’s
  • Familie-anamnese
  • Erfelijke aandoeningen

Wees er op bedacht dat de context een belangrijke rol speelt in het achterhalen van de oorzaak van de trombocytopenie. Een asymptomatische patiënt bij wie er per toeval een laag trombocyten-gehalte wordt gevonden, zal hoogstwaarschijnlijk een andere oorzaak hebben dan een zieke, opgenomen patiënt in het ziekenhuis bij wie er plots een trombocytopenie wordt geconstateerd.

Differentiaal diagnose
Een trombocytopenie kent vele uiteenlopende oorzaken. Sommige oorzaken zorgen voor acute ernstige problemen, terwijl andere ziektebeelden niet tot directe gevolgen leiden.

  • Verminderde productie
    Bij een verminderde aanmaak van trombocyten kan er bijvoorbeeld sprake zijn van een beenmergziekte, waardoor de productie van trombocyten is verstoord. Enkele ziekten die voor een verminderde aanmaak van trombocyten zorgen, zijn:
    • Cytotoxische medicatie en straling 
      • Kan zorgen voor myelosuppressie
      • Komt regelmatig voor!
    • Myelodysplastisch syndroom 
    • Lymfoproliferatieve aandoeningen met beenmerginfiltratie 
    • Aplastische anemie
    • Hypo- of hyperthyreoïdie
    • Leverziekten (verminderde productie TPO)
    • Vit. B12 of foliumzuurdeficiëntie
    • Congenitale trombocytenaandoeningen:
      • Glanzmann’s 
      • Bernard Soulier syndroom
  • Toegenomen verbruik of excessieve afbraak
    • Immuun Trombocytopenische Purpura (ITP)
      • Verworven geïsoleerde trombocytopenie
      • Auto-antilichamen gericht op de trombocyten
      • Patiënt lijkt afgezien van dee trombocytopenie gezond
      • Is afhankelijk van de duur in te delen in acute, persisterende en chronische ITP
    • Trombotische Trombocytopenische Purpura (TTP)
      • Intravasale trombocytenaggregatie 
      • Begint vaak met algemene klachten als koorts, hoofdpijn, algehele malaise
      • Icterus 
      • Neurologische symptomen: verwardheid, uitvalsverschijnselen etc.
      • Kan erfelijk of verworven zijn
    • Diffuse Intravasale Stolling (DIS)
      • Systemische stollingsactivatie met fibrine deposities
      • Kan gepaard gaan met trombose en multi-orgaanfalen
      • Alle trombocyten worden verbruikt wat tot een trombocytiopenie kan leiden
    • Hemolytisch Uremisch syndroom (HUS)
      • Hemolytische anemie, acuut nierfalen en trombocytopenie
      • Komt het meeste in kinderen voor, maar kan ook op volwassen leeftijd ontstaan
      • Komt vaak voor na een darminfectie
      • Urineretentie
      • Kan gepaard gaan met trombose
    • Auto-immuunziekten: SLE, anti-fosfolipidensyndroom, reuma
    • Hypersplenisme
    • Ziekte van Von Willebrand type IIb
      • Abnormaal Von Willebrand molecuul dat sterk aan de trombocyten bindt
      • Zorgt voor trombocyten aggregatie met als resultaat verlies van trombocyten
      • Autosomaal dominante overerving
    • HELLP Syndroom
      • Vorm van zwangerschapsvergiftiging
      • Hoge bloeddruk, vochtophoping en eiwitverlies
      • Leverfunctiestoornissen
    • Heparine geïnduceerde Trombocytopenie (HIT)
      • Bij het gebruik van heparine kan er aggregatie van de trombocyten plaatsvinden
      • Antilichamen worden gemaakt door het immuunsysteem tegen deze complexen
      • Kan gepaard gaan met trombose
    • Infecties: HIV, HVC, CMV, EBV etc.

In bijzondere gevallen kan een trombocytopenie gepaard gaan met trombose. Voorbeelden hiervan zijn het HIT, anti-fosfolipidensyndroom, DIS of HUS. Dit vereist dus alertheid. 

 

Lichamelijk onderzoek
Vaak blijft het lastig om op basis van het lichamelijk onderzoek een concrete differentiaaldiagnose op te stellen. Het is dan belangrijk om jezelf af te vragen wat je eerste indruk van de patiënt is. Schat in hoe ziek je de patiënt vindt en maak op basis daarvan een keuze voor lichamelijk onderzoek.Wat er in ieder geval onderzocht kan worden bij patiënten met trombocytopenie:

  • Vitale parameters
  • Beoordeling van het type en de ernst van de bloedingen
  • Buikonderzoek
    • Hepatomegalie
    • Splenomegalie
  • Lymfadenopathie
  • Op indicatie:
    • Neurologisch onderzoek
    • Fundusscopie

 

Aanvullend onderzoek
Bij het achterhalen van de oorzaak van een trombocytopenie is aanvullend onderzoek enorm belangrijk (figuur 2). Eerst moet er worden bepaald of er sprake is van een geïsoleerde vorm van trombocytopenie - zoals een primaire ITP - of dat de trombocytopenie secundair is aan een ander pathofysiologisch proces.

 

Figuur 2: vereiste aanvullend onderzoek.

Bron: Vademecum Hematologie. 2021. Immuum trombocytopenie (ITP) - Vademecum Hematologie. [online] Available at: <https://vademecum.hematologie.nl/artikelen/niet-oncologische-hematologie/immuum-trombocytopenie-itp/> [Accessed 13 April 2021].

 

Behandeling
De behandeling van een trombocytopenie is afhankelijk van de onderliggende oorzaak. Zo moet een trombocytopenie ten gevolge van een leukemie behandeld worden met chemotherapie en wordt reuma met DMARDS of NSAIDs behandeld. 
Als het gaat om een geïsoleerde trombocytopenie - bij ITP - zal er meestal pas behandeld worden bij een trombocytenaantal van < 30 * 10^9/L . Er zijn echter wel situaties die eerder ingrijpen vereisen:

  • Ernstige bloedingen (ook in de vitale organen)
  • Acute bloedingen
  • Pre-operatieve behandeling

Algemeen advies

  • Medicatie die de trombocytenfunctie nadelig beïnvloeden (aspirine en NSAID bijv.) zijn gecontra-indiceerd
  • Obstipatie vermijden
  • Regulatie van de menstruatie middels lynestronol: 1dd 5mg
  • Behandel de aanwezige hypertensie bij persisterende trombocytopenie

Medicamenteus advies

  • 1e lijn behandeling:
    • Prednison (1mg/kg/dag) tot maximaal 3 weken
    • Indien prednison faalt, kan er dexamethason voorgeschreven worden
  • 2e lijn behandeling (bij persisterende en chronische ITP)
    • Opnieuw beenmergonderzoek om secundaire ITP, reticulinefibrose en MDS uit te sluiteen
    • Afwachtend beleid bij trombocytenaantal tussen 20 en 30, zonder bloedingsneiging.
    • Indien een indicatie voor behandeling: 
      • Splenectomie (voorafgaand aan deze ingreep wordt de patiënt gevaccineerd)
      • Patiënt gaat TPO-receptoragonisten gebruiken:
        • Romiplostim: subcutaan 1-10 μg/kg per week 
        • Eltrombopag: oraal 50-75 mg/dag
      • Patiënten dienen levenslang een recept voor antibiotica in huis te hebben, zodat zij bij koorts direct gebruik kunnen maken van antibiotica.
      • Soms: Rituximab (anti-CD20)

Indien de patiënt na de splenectomie en het gebruik van TPO-agonisten nog steeds klachten ervaart en het trombocytenaantal weer begint te dalen, is verder onderzoek opnieuw geïndiceerd.

 

Prognose
De resultaten van een splenectomie in combinatie met de TPO-agonisten zijn veelbelovend. Zo blijft 66% van de patiënten na de splenectomie meer dan 5 jaar in remissie. 14% reageert helemaal niet en de overige 20% ervaart al vrij snel opnieuw klachten. Het is hierbij belangrijk om opnieuw aanvullend onderzoek te verrichten. 

 

Trombocytose
Er is sprake van een trombocytose bij een trombocytenaantal boven de 450 * 10^9/L. De trombocytose is echter vaak pas klinisch relevant vanaf een trombocyten-aantal boven de 750 * 10^9/L.

Pathofysiologie
Een trombocytose is grofweg in te delen in een primaire en secundaire vorm. Bij een primaire trombocytose kun je denken aan myeloproliferatieve ziekten als CML, PV, ET en PMF, die veelal bij ouderen voorkomen. 
Secundaire oorzaken worden meestal bij kinderen en volwassenen gezien. Het kan hierbij gaan om een trombocytose ontstaan na infecties, door weefselschade, een hemolytische anemie, een ijzertekort of na een operatie. In het geval van een infectie of een maligniteit kan er extra productie van IL-6 zijn, wat de trombocytenproductie stimuleert. De hemolytische anemie daarentegen zorgt voor een stijging van het EPO (stimuleert de productie van erytrocyten), wat de werking van TPO nabootst. Hierdoor kan er dus ook een trombocytose te vinden zijn in het bloed.

Myeloproliferatieve neoplasmata
De JAK2-mutatie is kenmerkend voor enkele myeloproliferatieve ziekten. Zo wordt deze mutatie bij vrijwel iedereen met PV gevonden en wordt dit bij 50% van de patiënten met ET en myelofibrose aangetoond. Er is een toegenomen productie in alle myeloïde cellijnen, wat voor zowel een erytrocytose als een leukocytose als een trombocytose kan zorgen. Het is echter per ziektebeeld verschillend welke cellijn het meest is aangedaan. Zo spelen de erytrocyten de grootste rol in PV en staan de trombocyten op de voorgrond in ET. Er is in dit ziektebeelden sprake van hypercellulariteit in het beenmerg, wat tot een hepatosplenomegalie kan leiden. Als dit proces langdurig aanhoudt, kan er ook verbindweefseling optreden, wat secundaire myelofibrose wordt genoemd. 
In sommige gevallen komt de patiënt juist in een acute situatie terecht. In deze patiënten kunnen de myeloproliferatieve ziekten zich transformeren tot een acute vorm van leukemie. 

Hyperviscositeit
Hyperviscositeit van het bloed kan veroorzaakt worden door een leukocytose, erytrocytose of een toegenomen hoeveelheid eiwit (paraproteïne / M-proteïne) in het bloed. Dit laatste kan bijvoorbeeld optreden bij de ziekte van Kahler (IgG en/of IgA) en de ziekte van Waldenström (IgM). Een erytrocytose of leukocytose wordt ook regelmatig gezien bij patiënten met een trombocytose. Het is dus belangrijk om klachten van hyperviscositeit uit te vragen in de anamnese. 

 

Anamnese
Een patiënt met een trombocytopenie kan zich asymptomatisch presenteren; het merendeel  ervaart geen klachten. Als patiënten wel klachten hebben, zijn dit meestal klachten gerelateerd aan bloedingen, trombose en erythromelalgie. Erythromelalgie ontstaat door dilatatie van de kleine arteriën in de extremiteiten. Dit resulteert in een aanvalsgewijze, brandende pijn in de handen en voeten. De klachten worden uitgelokt door warmte en worden gekenmerkt door zichtbare zwelling en roodheid. Deze klachten worden vaak pas ervaren bij hele hoge waarden.
Zoals genoemd kan een trombocytose optreden in combinatie met klachten van hyperviscositeit. Dit moet goed uitgevraagd worden in de anamnese, omdat dit anders voor ernstige complicaties kan zorgen. Enkele punten die je kunt uitvragen zijn:

  • Neurologische symptomen: verwardheid, uitvalsverschijnselen, hoofdpijn
  • Visusproblemen 
  • Dyspnoe
  • Oorsuizen
  • Nier- en mictieproblemen

Over het algemeen komt essentiële trombocytose (ET) vaker voor bij vrouwen dan mannen. Er is sprake van een verhoogde megakaryopoëse, wat leidt tot een sterke trombocytose. Een groot deel van deze patiënten beschikt over de zogeheten JAK2-mutatie. Slechts 50% van de patiënten heeft bij het stellen van de diagnose klachten. Er kan bij deze patiënten gevraagd worden naar:

  • Blauwe plekken
  • Bloedingen
  • Cyanose acra
  • Pijnaanvallen in de gewrichten passend bij jicht of nierstenen
  • Hoge turn-over van beenmergcellen —> verhoogde productie van ureumzuur
  • Hepatosplenomegalie —> kan wel, maar is meestal zeldzaam in ET

Bij patiënten met polycythemia vera (PV) staat een overproductie van erytrocyten (wat in het bloed voor een verhoogd Hb en Ht zorgt) op de voorgrond. Daarnaast kan er in het bloed een leukocytose of trombocytose aangetoond worden. Symptomen passend bij PV zijn:

  • Rood gelaat
  • Jeuk na het douchen (aquatische pruritus) 
  • Frequente recidiverende infecties 
  • Cyanose acra
  • Pijnaanvallen in de gewrichten (in het kader van jicht) of nierstenen
  • Hepatosplenomegalie

Chronische myeloïde leukemie (CML) uit zich vaak symptoomloos. Het heeft een langzaam, sluipend beloop en wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van het BCR-ABL gen op het Ph-chromosoom. Het Bij deze ziekte kan er gevraagd worden naar:

  • B-symptomen: koorts, nachtzweten, algehele malaise
  • Anemie: vermoeidheid, bleek
  • Splenomegalie
  • Gewichtsverlies
  • Lymfeadenopathie
  • Priapisme

Differentiaal diagnose

  • Primaire trombocytose: veelal ouderen
    • Myeloproliferatieve ziekten, zoals:
      • CML (chronische myeloïde leukemie)
      • PV (polycythemia vera)
      • ET (essentiële trombocytose)
  • Secundaire trombocytose: veelal kinderen en volwassenen
    • Reactieve trombose, zoals bij:
      • Infecties
      • Chronische ontsteking
      • Maligniteit
      • IJzertekort
      • Weefselschade
      • Hemolytische anemie
      • Post-operatief

 

Lichamelijk onderzoek
Vaak blijft het lastig om op basis van het lichamelijk onderzoek een concrete differentiaaldiagnose op te stellen. Het is dan belangrijk om jezelf af te vragen wat je eerste indruk van de patiënt is. Schat in hoe ziek je de patiënt vindt en maak op basis daarvan een keuze voor lichamelijk onderzoek. Wat er in ieder geval onderzocht kan worden bij patiënten met trombocytose:

  • Vitale parameters
  • Beoordeling van het type en de ernst van de bloedingen, indien aanwezig
  • Buikonderzoek
    • Hepatomegalie
    • Splenomegalie
  • Lymfeklieren
    • Lymfadenopathie
  • Op indicatie:
    • Neurologisch onderzoek 
    • Fundusscopie

 

Aanvullend onderzoek
Aanvullend onderzoek is nodig om de oorzaak van de trombocytose vast te stellen. De diagnose ‘essentiële trombocytose’ wordt gesteld op basis van exclusie (zie afbeelding 1). Het merendeel van de testen dat ingezet wordt bij de diagnostiek van een trombopenie, wordt ook ingezet bij het onderzoeken van een trombocytose. 
Op het moment dat de diagnose ET wordt gesteld, is het belangrijk om een inventarisatie te maken van de cardiovasculaire risicofactoren. Dit is namelijk van belang bij het kiezen van een passende behandeling. Enkele risicofactoren zijn:

  • Leeftijd
  • Roken
  • Hypertensie
  • Hypercholesterolemie
  • Diabetes mellitus

Bij extreem hoge trombocyten-aantallen (hoger dan 1000 * 10^9/L) is het belangrijk om uitgebreid hemostatisch onderzoek te verrichten om een verworven vorm van de ziekte van Von Willebrand aan te tonen.

 

Behandeling
De behandeling van trombocytose is afhankelijk van de onderliggende aandoening. Behandeling van ET is gericht op het verminderen van het risico op trombo-embolische complicaties. Hiervoor wordt gebruikt gemaakt van carbasalaatcalcium (antitromboticum) en/of acetylsalicylzuur. De behandeling van PV is ook gefocust op het voorkomen van tromb-embolische complicaties. Hierbij speelt het verlagen van het Ht en daarmee het verminderen van de viscositeit van het bloed ook een belangrijke rol. Dit wordt gedaan middels flebotomieën.

 

Bronnenlijst

  1. Clark Michael, Kumar Parveen. Kumar & Clark’s Clinical Medicine. Edinburgh: Elsevier; 2017. 

  2. Kumar Vinay, Abbas Abul. K, Aster Jon C. Robbins Basic Pathology. Philadelphia: Elsevier; 2018.

  3. Polycythemia Vera. Kanker.nl.Beschikbaar via: https://www.kanker.nl/kankersoorten/polycythaemia-vera/wat-is/polycythaemia-vera 

  4. Bart Biemond, Mette Hazenberg. Hyperleukocytose en hyperviscositeit. AMC Hematologie. Beschikbaar via: https://www2.hematologie-amc.nl/JHM-HHV-115_Hyperleukocytose_viscositeit 

  5. Bart Biemond. Richtlijn essentiële trombocytose. AMC Hematologie. Beschikbaar via: https://www2.hematologie-amc.nl/JHM-RET-060_ess_trombocytose 

  6. Essentiële trombocytemie (ET). UMCG Hematologie Groningen. Beschikbaar via: https://hematologiegroningen.nl/patienten/content/3ET.htm 

  7. JH Schieving. Hemolytisch uremisch syndroom. Kinderneurologie.eu. Beschikbaar via: https://www.kinderneurologie.eu/ziektebeelden/ontsteking/hemolytisch%20uremisch%20syndroom.php 

  8. JH Schieving. Erythromelalgie. Kinderneurologie.eu. Beschikbaar via: https://www.kinderneurologie.eu/ziektebeelden/zenuw/erythromelalgie.php

  9. Diffuse Intravasale Stolling. Het Acute Boekje. Beschikbaar via: https://www.hetacuteboekje.nl/hoofdstuk/bloedingen/diffuse_intravasale_stolling.html

  10. Immuun Trombocytopenie (ITP). Erasmus MC Vademecum Hematologie. Beschikbaar via: https://www.vademecumhematologie.nl/artikelen/niet-oncologische-hematologie/immuun-trombocytopenie-itp/

  11. Leonie van der Burg, Marjolein Donker. Immuun trombocytopenie. VUmc Amsterdam Vademecum Hematologie. Beschikbaar via: https://vademecum.hematologie.nl/artikelen/niet-oncologische-hematologie/immuum-trombocytopenie-itp/#Differentiaal_diagnose2

  12. Medicosis Perfectionalis. Thrombocytopenia | Why Is My Platelet Count Low? Beschikbaar via: https://www.youtube.com/watch?v=Txs2DZU3ckM

  13. Medicosis Perfectionalis. Thrombocytosis (primary and secondary) | Why Is My Platelet Count High? Beschikbaar via: https://www.youtube.com/watch?v=2fVptmlkhJs

  14. S.J. Lamme, P.D. de Rooij, P.C. Huijgens en J.A. Rauwerda. Het HITT-syndroom: door heparine geïnduceerde trombocytopenie en trombose, als oorzaak van paradoxaal optredende trombo-embolieën. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. Beschikbaar via: https://www.ntvg.nl/artikelen/het-hitt-syndroom-door-heparine-ge%C3%AFnduceerde-trombocytopenie-en-trombose-als-oorzaak-van/volledig .

  15. Schipperus M.R, Fijnheer R, Koene H.R, Boekhorst P.A.W te, Zwaginga J.J. Immuungemedieerde trombocytopenie (herziening van de ITP-richtlijn). Nederlands Tijdschrift voor Hematologie 2013: jaargang 10: 122-131. Geraadpleegd van: https://www.ariez.nl/wp-content/uploads/2018/08/122-31.pdf 

  16. Boekhorst P.A.W. te, Levin M.-D, Raymakers R.A.P, Schutgens R.E.G, Wijk R. van, Jie K.-S.G, Wittebol S, Dompeling E.C, Span L.F.R, Groot M.R. de, Velders G.A, Zweegman S. Richtlijn diagnostiek en behandeling van essentiële trombocytose, polycythemia vera en primaire myelofibrose. Nederlands Tijdschrift voor Hematologie 2011: jaargang 8: 64-79. Geraadpleegd van: http://www.hematologie-amc.nl/bestanden/hematologie/documenten/JHM_RPV056_RET060_RMF059.pdf