Voor 23:59 besteld = binnen 24 uur verzonden*!

Home » Coschappen » Hematologie » Leukemie

Leukemie

Leukemie (leuk- = wit, verwijzend naar leukocyten; -emie = bloedaandoening) is een hematologisch-oncologische aandoening van het beenmerg en een vorm van kanker. Hoewel leukemie vaak als kinderziekte wordt gezien, komt deze ziekte voornamelijk op oudere leeftijd voor. De ontwikkeling, het klinisch beloop en de behandeling en prognose zijn tevens afhankelijk van de soort leukemie. In dit artikel worden de vier hoofdtypen uitgewerkt, evenals myelodysplastisch syndroom en acute promyelocytaire leukemie.

Etiologie en pathogenese
Leukemie heeft een bijzondere genetische en omgevingsfactoren-gerelateerde oorsprong. Acute leukemie wordt veroorzaakt door genetische mutaties in de stamcellen die leiden tot defecte groei en ontwikkeling van de voorlopercellen en vervolgens ongeremde productie van deze defecte cellen. Chronische leukemie, anderzijds, wordt doorgaans veroorzaakt door genetische mutaties die deze bloedcellen resistent maken voor apoptose (geprogrammeerde celdood), waardoor deze alsmaar kunnen blijven delen.
De genetische oorsprong is duidelijk bij acute leukemie, gezien er een aantal genetisch overerfbare en aangeboren aandoeningen zijn die de kans op leukemie verhogen, zoals Fanconi anemie, Down syndroom en neurofibromatose. Tevens is de kans op acute leukemie verhoogd in eeneiige tweelingen. Andere factoren die het risico op acute leukemie zijn straling, sigarettenrook, benzeen, medicatie (met name chemotherapie) en sommige virussen.
Chronische leukemie heeft een meer gemengde genetische en omgevingsfactor-gerelateerde oorsprong. Er is een sterk verband tussen CML en blootstelling aan ioniserende straling (inclusief Röntgenstraling). Bij CML wordt tevens in zo goed als alle gevallen de Bcr-Abl1 translocatie aangetroffen, een translocatie tussen chromosoom 9 en 22 [t(9;22)]. Dit wordt ook wel het Philadelphia-chromosoom genoemd. Bij CLL zijn er geen duidelijke omgevingsfactoren die het risico op deze aandoening verhogen, maar genetische predispositie komt wel voor.

Epidemiologie
Bij volwassenen komt CLL verreweg het vaakst voor. Desondanks is CLL toch nog een zeldzame ziekte met een jaarlijkse incidentie van ongeveer 3 per 100,000 in de wereld. CLL komt vaker voor bij mannen dan bij vrouwen en wordt doorgaans gediagnosticeerd bij mensen van 60 jaar of ouder. CML komt minder vaak voor dan CLL, heeft gelijke incidentie bij mannen en vrouwen en wordt het vaakst gezien bij patiënten tussen de 40 en 60 jaar oud. AML is de vaakst voorkomende vorm van acute leukemie onder volwassenen en wordt het vaakst gezien bij patiënten boven de 60 jaar oud. ALL wordt vaker bij kinderen gezien, maar bijna de helft van de ALL patiënten is desondanks volwassen.

Pathogenese
In het algemeen wordt leukemie ingedeeld op basis van presentatie (acuut of chronisch) en de cellulaire oorsprong (figuur 1) van de leukemiecellen (myeloïde voorlopercellen, ofwel lymfocytaire voorlopercellen). Tijdens hematopoëse (oftewel de aanmaak van bloedcellen), differentiëren stamcellen zich uiteindelijk richting de myeloïde cellijn of de lymfocytaire cellijn. Myeloïde voorlopers ontwikkelen zich dan tot de granulocyten (eosinofielen, basofielen en neutrofielen), rode bloedcellen en bloedplaatjes. De lymfocytaire cellijn differentieert zich tot de B-, T- en natural killer cellen. De vier hoofdsoorten leukemie zijn dus: acute myeloïde leukemie (AML), acute lymfatische leukemie (ALL), chronische myeloïde leukemie (CML) en chronische lymfatische leukemie (CLL). Myelodysplastisch syndroom (MDS) en acute promyelocytaire leukemie (APML) zijn beide vormen van AML.

Figuur 1: hematopoëse waarin witte bloedcellen differentiëren.

Bron: En.wikipedia.org. 2021. Haematopoiesis - Wikipedia. [online] Available at: <https://en.wikipedia.org/wiki/Haematopoiesis> [Accessed 28 April 2021].

 

Acute myeloïde leukemie
Anamnese
AML begint plotseling en patiënten presenteren doorgaans met vermoeidheid, blauwe plekken (ecchymoses) zonder bekende oorzaak en moeilijk te stoppen bloedingen (bijvoorbeeld als gingivitis na tandenpoetsen of tijdens menstruatie). Koorts en infectieziekten komen ook vaker voor bij AML. Lymfadenopathie komt minder vaak voor, maar komt wel voor, evenals gewichtsverlies. Hepatomegalie en splenomegalie zijn ook veelvoorkomende verschijnselen.

Lichamelijk en aanvullend onderzoek
Palpatie van de lymfeklieren geeft een indicatie van het risico op nieuwvorming. Indien deze pijnlijk, roodkleurig of warm zijn, is de kans op nieuwvorming klein en is dit waarschijnlijk een onderliggende infectie. Niet-stelpende verwondingen en blauwe plekken moeten geïnspecteerd worden aan de hand van dermatologische inspectie (PROVOKE-methode). Palpatie van het abdomen kan organomegalie aantonen. Inspectie van de mond op hypertrofie van het tandvlees en gebitstatus is tevens relevant.
Aanvullende bloedtesten zijn cruciaal voor de differentiaaldiagnose. Hemoglobine en een compleet bloedbeeld (leukocyten, erythrocyten en plaatjes), evenals een perifeer bloedsmeersel, moeten worden onderzocht. Verlaagd hemoglobine en leukocytose met pancytopenie zijn beide indicatief voor AML. Blastocytose (>20%) is karakteristiek voor acute leukemie. Auer-staafjes (of: takkenbossen) zijn zeer karakteristiek voor AML, echter heeft niet elke patiënt met AML Auer-staafjes (slechts 50%). Een positieve myeloperoxidase (MPO) test is eveneens indicatief voor AML. Overige aanvullende diagnostiek omvat serum creatinine, ureumzuur, leverenzymen, elektrolyten, PT, aPTT, fibrinogeen en eiwitgehalten (incl. albumine). Beenmergpunctie kan eveneens worden uitgevoerd bij sterke verdenking van acute leukemie.

Behandeling
AML wordt doorgaans behandeld met intensieve chemotherapie. De meest recente richtlijnen wijzen op gebruik van idarubicine met cytosine-arabinoside (ARA-C). Dit geldt ook voor patiënten boven de 65 jaar oud. Stamceltransplantatie (SCT) kan worden ingezet indien een patiënt de chemokuur voltooid heeft. Bij een slecht risicoprofiel kan zelfs gekozen worden voor allogene SCT. Patiënten boven de 65 jaar worden nauwelijks tot nooit geïndiceerd voor SCT wegens de slechte prognose.

Prognose
De prognose van volwassen patiënten met AML is zeer slecht en de 5-jaarsoverleving ligt rond de 20% tot 25%. Cytogenetische afwijkingen, oudere leeftijd, hyperleukocytose (zeer hoog leukocyten aantal) en een slechte ECOG-performance status zijn slechte prognostische factoren. De aanwezigheid van een kleine hoeveelheid achterblijvende leukemiecellen (oftewel: minimal residual disease [MRD]) is een zeer slechte prognostische factor.

Myelodysplastisch syndroom
MDS is een voorloper van AML, echter ontwikkelt zich in minder dan een derde daadwerkelijk tot leukemie. Het heeft dezelfde oorsprong als AML en wordt vaak veroorzaakt door chemotherapie, onafhankelijk van de primaire vorm van kanker waarvoor de chemotherapie gebruikt werd. Mensen met Down syndroom hebben een significant grotere kans op het ontwikkelen van MDS, wat hun risico op AML eveneens verhoogt tijdens hun jeugd en volwassen leven. In de meeste gevallen recidiveert MDS zelfstandig. In een deel raakt het progressief en vormt zich AML, dat met behulp van chemotherapie met of zonder SCT behandeld moet worden.

Acute promyelocytaire leukemie
Acute promyelocytaire leukemie (APML) is een sub-classificatie van AML en wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van de t(15;17) PML-RAR-alfa fusie-gen. De pathogenese is vergelijkbaar met dat van AML, daar het veroorzaakt wordt door een probleem bij de maturatie van stamcellen. Het wordt doorgaans behandeld met behulp van ATRA, een vitamine A analoog, in combinatie met arseenoxide. Patiënten met APML hebben een verhoogde kans op diffuse intravasale stolling (DIC), wat kan leiden tot levensbedreigende situaties.

 

Acute lymfatische leukemie
Anamnese
ALL presenteert met vergelijkbare symptomen als AML, echter vaker met musculoskeletale klachten zoals spierpijn, schouderpijn en rugpijn. Constitutionele symptomen zoals gewichtsverlies, vermoeidheid en koorts zijn prominenter. Ecchymoses en bloedingen komen minder vaak voor. Andere klinische manifestaties omvatten hepatomegalie, splenomegalie, lymfadenopathie en neurologische of testiculaire manifestaties.

Lichamelijk en aanvullend onderzoek
Fysiek onderzoek omvat palpatie van het abdomen voor organomegalie, palpatie en inspectie van lymfadenopathie, inspectie van de regio’s met musculoskeletale klachten en inspectie van de testes. Aanwezigheid van ecchymoses, petechiën en bloedingen moeten eveneens onderzocht worden. Neurologisch onderzoek omvat het testen van motoriek en visus op verdenking van uitval van hersenzenuwen en/of motoriek.
Aanvullende diagnostiek omvat hemoglobine en een compleet bloedbeeld (leukocyten, trombocyten en reticulocyten). Blastocytose (>20%) is karakteristiek voor AML en ALL, eveneens als anemie, thrombopenie en leukocytose. Algemene chemie (d.w.z. ureumzuur, creatinine, elektrolyten, eiwit en leverfunctietesten) worden in het algemeen ook uitgevoerd. Liquorpunctie wordt uitgevoerd indien er neurologische symptomen aanwezig zijn. Beenmergonderzoek door middel van punctie kan worden uitgevoerd bij sterk vermoeden van ALL. CT-beeldvorming wordt doorgaans gebruikt bij aanwijzingen voor lokalisatie buiten het beenmerg in nabije lymfeklieren of andere botten. In een deel van de ALL patiënten wordt het Philadelphia chromosoom, t(9;22), aangetroffen.

Behandeling
Patiënten met ALL die positief testen op het Philadelphia chromosoom worden behandeld met imatinib, een selectieve tyrosine kinase inhibitor voor het Bcl-Abr fusie gen. ALL zonder Ph-chromosoom wordt vaak behandeld met intensieve chemotherapie kuren, zoals met vincristine, dexamethason, doxorubicine, cyclofosfamide en methotrexaat (ook wel hypomethylerende chemotherapie genoemd).

Prognose
Bij volwassen patiënten is de prognose redelijk slecht en doorgaans rond de 35% op een 5-jaarsbasis. Bij kinderen ligt dit getal boven de 80%. Dit is doorgaans te wijten aan de leeftijd van de volwassen patiënten met ALL en inductiefalen van de chemotherapie. Bij inductiefalen kan beenmergtransplantatie nog baten, echter is dit in veel oudere patiënten uitgesloten. ALL met een aanwezig Philadelphia chromosoom heeft eveneens een zeer slechte prognose.

 

Chronische myeloïde leukemie
Klinische manifestaties
CML (evenals CLL) presenteert vaker met de zogenaamde “B-symptomen”. Dit zijn koorts, nachtzweten en gewichtsverlies. Splenomegalie, ecchymoses en terugkerende infecties worden ook vaak gezien bij CML. Algemene klachten zoals malaise, vermoeidheid en spierpijn worden ook gerekend tot symptomen van CML. 

Lichamelijk en aanvullend onderzoek
Fysische diagnostiek omvat altijd palpatie van het abdomen naar splenomegalie, inspectie van de huid op mogelijke ecchymoses en palpatie van vergrote lymfeklieren. Bij een duidelijke focus van de koorts (zoals een infectieuze oorsprong), kan CML alleen uitgesloten worden met aanvullend bloedbeeld.
Aanvullende diagnostiek omvat doorgaans een compleet bloedbeeld (rode bloedcellen, witte bloedcellen met differentiatie en bloedplaatjes), aPTT, PT, creatinine, LDH, elektrolyten en bloedeiwitten. Patiënten hebben doorgaans een pancytopenie met leukocytose, met soms stollingsproblemen daartoe. Bij CML is er tevens vaak sprake van basofilie en myelocytose (ophoping van myelocyten, de myeloïde voorlopercellen) en nooit sprake van blastocytose (evenals dat er nooit sprake is van blastocytose bij CLL). Genetische analyse toont de aanwezigheid van het Philadelphia chromosoom aan (t(9;22)).

Behandeling
Behandeling is in zo goed als alle gevallen met CML met behulp van imatinib. Dit is een tyrosine kinase inhibitor specifiek voor de Bcr-Abl translocatie.

Prognose
De prognose van patiënten met CML is redelijk goed en over de afgelopen 30 jaar bijna verdubbeld tot ongeveer 65% tot 70%. Dit valt deels te wijten aan het gebruik van imatinib, evenals dat CML patiënten vaak jonger zijn (rond de 40 tot 60) dan, bijvoorbeeld, CLL patiënten.

 

Chronische lymfatische leukemie
Anamnese
CLL is bijzonder in dat het vaak asymptomatisch is. B-symptomen, lymfadenopathie en splenomegalie komen wel voor. Patiënten met CLL hebben vaak geen ecchymoses of purpura, geen terugkerende infecties en geen bloedingsproblemen. Hierdoor is het vaak moeilijker om de diagnose te stellen. Splenomegalie kan in sommige gevallen leiden tot abdominale pijn en/of verlies van hongergevoel door compressie van de maag. Bleekheid (pallor) wordt ook vaak waargenomen. CLL is de meest voorkomende vorm van leukemie bij mensen boven de 18, maar wordt doorgaans op oudere leeftijd pas ontdekt. Indien er een solide nieuwvorming in een lymfeklier palpabel is, kan ook gesproken worden van een kleincellig lymfocytair lymfoom (small lymphocytic lymphoma; SLL), wat bijna identiek is aan CLL, echter primair in de lymfeklieren. 

Lichamelijk en aanvullend onderzoek
Fysische diagnostiek omvat te allen tijde palpatie van het abdomen en inspectie van de lymfeklieren in het nek-halsgebied, de oksels en in de regio abdomen/heup, gezien hier de meeste lymfeklieren liggen en de kans dus groter is dat men een adenopathie aantreft. Gezien deze patiënten vaak asymptomatisch zijn, biedt aanvullende diagnostiek meer hulp aan de behandelend arts.
Aanvullende diagnostiek omvat een compleet bloedbeeld (rode bloedcellen, witte bloedcellen met differentiatie en bloedplaatjes) en laat dan een pancytopenie met forse leukocytose zien. Onder de microscoop kunnen ook ‘smudge cells’ aangetroffen worden. Dit zijn kapot gebarsten leukocyten die door druk van het glasplaatje zijn geknapt, veroorzaakt door de zwakke celmembraan van de leukemiecellen. Deze zijn zeer karakteristiek voor CLL.

Behandeling
Behandeling van CLL baseert zich voornamelijk op venetoclax, een Bcl2-remmer. Dit voorkomt resistentie voor apoptose bij leukemiecellen en helpt dus het aanzetten tot apoptose hiervan.

Prognose
De prognose is sinds de introductie van venetoclax sterk toegenomen tot een 5-jaarsoverlevingspercentage van ruim 80% bij volwassenen en rond de 70% bij patiënten boven de 65 jaar oud.  

 

Bronnenlijst

  1. Cassidy J. Oxford Handbook of Oncology. 4th ed. Oxford: Oxford Univ. Press; 2015.

  2. Clark M, Kumar P. Kumar & Clark Clinical Medicine. 10th ed. Edinburgh: Elsevier Saunders; 2008.

  3. Marlow E, Ducore J, Kwan M, Cheng S, Bowles E, Greenlee R et al. Leukemia Risk in a Cohort of 3.9 Million Children with and without Down Syndrome. The Journal of Pediatrics. 2021;.