Coagulatiestoornissen

De circulatie van bloed is een vitale functie van het organisme. Voor een optimale circulatie is het van belang dat het bloed vloeibaar is. Indien er bij een beschadiging van de vaatwand bloed uit de bloedbaan kan treden, dient dit zo snel mogelijk over te gaan tot een vaste vorm. Dit noemt men hemostase: het vermogen van bloed om te kunnen stollen. 
Bij coagulatiestoornissen, ofwel stollingsstoornissen, is er een disbalans in de hemostase waarbij een verhoogde bloedingsneiging of verhoogde tromboseneiging het probleem zijn. 

Fysiologie
De hemostase (figuur 1) bestaat uit drie fasen: de primaire hemostase, de secundaire hemostase en de fibrinolyse.

Primaire hemostase
De primaire hemostase begint bij het ontstaan van een defect in de vaatwand waarbij onder anderen collageen in aanraking komt met het bloed. Wanneer collageen en bloed met elkaar in contact komen, worden de trombocyten geactiveerd en zal de GPIb-receptor (glycoproteïne-1b-receptor) tot expressie komen waar vervolgens Von Willebrand factor (vWF) aan kan binden. vWF is een eiwit dat continu circuleert in het bloed en dit eiwit is de sleutel voor trombocyten om aan het defect te hechten: trombocytenadhesie.1 Daarnaast is vWF ook een dragereiwit voor stollingsfactor VIII.
Na de binding van trombocyten aan het vWF zullen ook de GPIIb/IIIa-receptoren (glycoproteïne-2b-3a-receptor) op de trombocyten tot expressie komen, middels deze receptoren kunnen de trombocyten aan elkaar binden. Dit is het begin van de trombocytenaggregatie.
De trombocyten zullen bij activatie ook verschillende stoffen die liggen opgeslagen in de granulae naar buiten stoten, deze stoffen versterken de trombocytenactivatie. Een belangrijke biochemische reactie is hierbij de omzetting van arachidonzuur in tromboxaan-2A door het enzym COX-1 (cyclo-oxygenase). Tromboxaan-2A zorgt voor trombocytenactivatie, maar ook voor vasoconstrictie wat ook bijdraagt aan de bloedstolling.1

Secundaire hemostase
De secundaire hemostase bestaat uit het versterken van de trombocytenplug met fibrine. Fibrine wordt gevormd met behulp van stollingsfactoren. De stollingscascade wordt geactiveerd met het vrijkomen van tissue factor (TF) bij beschadiging van de vaatwand. De combinatie van TF met factor VIIa (aanwezig in de circulatie) start de stollingscascade. Het resultaat van de cascade is de omzetting van fibrinogeen in fibrine.


Figuur 1: primaire hemostase.

Bron: Themes, U., 2021. Bleeding and Hemostasis. [online] Veterian Key. Available at: <https://veteriankey.com/bleeding-and-hemostasis/> [Accessed 14 April 2021].


Binnen de stollingscascade zijn meerdere pathways terug te vinden, zowel versterkend, zoals de stollingscascade (figuur 2), als inhibitoir. De inhibitoire pathways vormen samen het actieve antistollingssysteem, dit is de rem op de stollingscascade en voorkomt dat er overmatige stolling optreedt. Tot dit systeem behoren antitrombine en het actief proteïne C en S systeem.

Figuur 2: de stollingscascade.

Bron: En.wikipedia.org. 2021. Coagulation - Wikipedia. [online] Available at: <https://en.wikipedia.org/wiki/Coagulation> [Accessed 14 April 2021].

 

Fibrinolyse
De laatste stap van de hemostase is de fibrinolyse. Bij de fibrinolyse worden de fibrinestolsels door het eiwit plasmine weer afgebroken tot afbraakproducten.

Etiologie en pathogenese
Coagulatiestoornissen kunnen onderverdeeld worden in verworven en aangeboren stoornissen en kunnen zowel in de primaire als secundaire hemostase optreden. Op verschillende niveaus kunnen problemen in de hemostase leiden tot bloedingen dan wel trombose.

Ziekte van Von Willebrand
Een vaak voorkomende aandoening in de primaire hemostase is de ziekte van Von Willebrand (VWD). De ziekte komt bij in lichte vorm bij 1% van de bevolking voor en is hiermee de meest voorkomende erfelijke bloedziekte in Nederland.4 VWD is een aangeboren aandoening die autosomaal-dominant overerft. Heel erg zelden komt er een verworven vorm van VWD voor.
Bij de ziekte van Von Willebrand is er een tekort aan functionerend vWF. Zoals eerder beschreven is vWF bij twee belangrijke processen betrokken: de trombocytenadhesie én het is een dragereiwit voor stollingsfactor VIII.
Patiënten met de ziekte van Von Willebrand hebben frequent slijmvliesbloedingen, denk aan: menorragie, epistaxis, gastro-intestinale bloedingen en bloedingen post partum.De ziekte van Von Willebrand wordt onderverdeeld in drie typen:

  • Type 1 (75%): Er is een verlaagde concentratie van normaal functionerend vWF, dit betreft een kwantitatief probleem.
  • Type 2 (20%): Er is enigszins een verlaagde concentratie van normaal functionerend vWF en er is een afwijkende synthese waardoor het aanwezige vWF niet of minder functioneel is. Dit betreft een kwalitatief probleem.
    • Type 2 wordt nog wel eens onderverdeeld in de subtypen A, B, M en N. 
  • Type 3 (5%): Dit betreft een totale afwezigheid van vWF in het bloed en is dus een kwantitatief probleem dat erg zeldzaam is (erft recessief over).

Voor VWD is er divers aanvullend onderzoek mogelijk, er kan onder anderen gekeken worden naar vWF antigeen (vWF ag), vWF activiteit (vWF act) en vWF collageenbindingsactiviteit (vWF Cba). Om het type te bepalen kan de ratio vWF act/ag berekend worden.

Hemofilie
De andere meest voorkomende stollingsstoornis is hemofilie, dit is een aangeboren afwijking van de secundaire hemostase. Hemofilie erft X-chromosomaal over, waardoor vrouwen over het algemeen draagster zijn en mannen aangedaan. De prevalentie van hemofilie is 1 op de 5000 mannen.
Hemofilie is onder te verdelen in:

  • Hemofilie A: een tekort aan factor VIII (8)
  • Hemofilie B: een tekort aan factor IX (9)
  • Hemofilie C: een tekort aan factor XI (10)
  • Hemofilie D: een tekort aan factor XII (12); deze is vrijwel altijd asymptomatisch

Hemofilie A (85%) en hemofilie B (15%) zijn de belangrijkste subtypen bij hemofilie. Patiënten met hemofilie last van spontane bloedingen en overmatig bloedverlies na chirurgische ingrepen of een trauma. Bij hemofilie staan voornamelijk gewrichts- en spierbloedingen op de voorgrond die kunnen leiden tot veel schade in de gewrichten.

Diep veneuze trombose
Een disbalans in de stolling kan ook leiden tot een verhoogde tromboseneiging, zoals bij diep veneuze trombose (DVT). Bij veneuze trombose ontstaan stolsels in de venen, deze kunnen vervolgens losschieten en op andere plaatsen neerslaan en problemen veroorzaken: een embolie. Zo kan een stolsel in de longcapillairen terecht komen en zorgen voor een longembolie.

 

Anamnese en lichamelijk onderzoek
Aandachtspunten voor de anamnese en het lichamelijk onderzoek zijn:

  • Leeftijd waarop bloedingen aanvingen: belangrijk voor onderscheid tussen aangeboren en verworven aandoeningen
  • Familieanamnese
  • Spontane bloedingen
  • Aard van bloedingen: petechiën, huid- en slijmvliesbloedingen (primaire hemostase), gewrichts- en spierbloedingen (secundaire hemostase), posttraumatische bloedingen, een latent interval voorafgaan aan de bloeding (secundaire hemostase, indirecte bloeding), duur van de bloedingen
  • Menstruatie
  • Medicatie: trombocytenaggregatieremmers (o.a. NSAIDs, Ascal/aspirine, clopidogrel), anticoagulantia, antibiotica
  • Bijkomende ziekten: maligniteiten, leverlijden, nierinsufficiëntie
  • Voedingsanamnese: vitamine K deficiëntie, vitamine C deficiëntie

Differentiaal diagnose primaire hemostase
Aangeboren afwijkingen

  • Ziekte van Von Willebrand
  • Trombasthenie van Glanzmann
  • Ziekte van Bernard-Soulier
  • Storage pool disease
  • Trombocytopahtie e.c.i.

Verworven afwijkingen

  • Trombocytopenie
    • Aanmaakstoornis (denk aan: leukemie of chemotherapie)
    • Verhoogde afbraak (denk aan: auto-immuuntrombocytopenie)
    • Verlies (denk aan: zeer ernstige bloeding)
  • Nierinsufficiëntie (uremie)
  • (Ernstige) levercirrose
  • Medicatie
    • Ascal en andere NSAIDs
    • Antibiotica
    • Vele andere medicamenten (denk aan: antidepressiva uit de groep serotonineantagonisten)

Differentiaal diagnose secundaire hemostase
Aangeboren afwijkingen

  • Hemofilie A en B
  • Andere stollingsfactordeficiënties (II, V, VII, X, XI, XIII)
  • A-/hypo-/dysfibrinogenemie

Verworven afwijkingen

  • Synthesestoornis
    • Leverinsufficiëntie
    • Vitamine-K-deficiëntie
    • Medicamenteus (denk aan: coumarines, penicillin, asparaginase)
  • Verlies/verbruik
    • Diffuse intravasale stolling (denk aan: sepsis, maligniteit)
    • Hemodilutie (t.g.v. massala transfusie)
    • Nefrotisch syndroom
    • Amyloïdose
  • Remmer (denk aan: auto-antistof tegen stollingsfactor/verworven hemofilie)

 

Aanvullend onderzoek
Wanneer er een onderscheid is gemaakt tussen een mogelijke primaire dan wel secundaire stollingsstoornis kan er oriënterend aanvullend onderzoek worden gedaan middels laboratoriumonderzoek.

Bij verdenking op een primaire hemostasestoornis:

  • PFA (platelet function analyzer; occlusietijd) of bloedingstijd
    • In de praktijk wordt de bloedingstijd nauwelijks meer gemeten
  • Trombocytenaantal

Bij verdenking op een secundaire hemostasestoornis (figuur 3):

  • aPTT (activated pratial thromboplastin time)
    Meet de intrinsieke stollingsfactoren
  • PT (prothrombin time)
    Meet de extrinsieke stollingsfactoren
  • TT (thrombin time)
    Meet omzetting van fibrinogeen naar fibrine
  • Fibrinogeen


Figuur 3: APTT en PT-bepaling.

Bron: Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A3985

Vervolgens kan ook nog aanvullend laboratoriumonderzoek (figuur 4) ingezet worden.

Figuur 4: overzicht van aanvullend onderzoek met betrekking tot hemostase.

Bron: Erasmus MC. Vademecum Hematologie: Secundaire hemostase, verworven afwijkingen (18-09-2013). [Internet]. Beschikbaar via: https://www.vademecumhematologie.nl/artikelen/hemostase-en-trombose/secundaire-hemostase-verworven-afwijkingen/. [Geraadpleegd op 11-04-2021].

 

De verschillende stollingstesten meten ieder verschillende onderdelen van de hemostase.

  • aPTT verlengd, PT normaal:
    • Geïsoleerde stollingsfactordeficiëntie (factor VIII, IX of XI)
    • Therapie met ongefractioneerde heparine
    • Lupus anticoagulans
  • aPTT normaal, PT verlengd:
    • Geïsoleerde stollingsfactordeficiëntie (factor VII)
    • Milde vitamine K deficiëntie
  • aPTT verlengd en PT verlengd:
    • Geïsoleerde stollingsfactordeficiëntie (factor II, V, X of fibrinogeen)
    • Globale stollingsfactordeficiëntie
      • Aanmaakstoornis (denk aan: leverinsufficiëntie)
      • Verhoogd verbruik (denk aan: diffuse intravasale stolling)
      • Verlies (denk aan: zeer ernstige bloeding)
    • Ernstige vitamine K deficiëntie
    • Gebruik van coumarinederivaten

 

Behandeling
De behandeling bij stollingsstoornissen is afhankelijk van de oorzaak.

von Willebrand
De ziekte van Von Willebrand kan behandeld worden met DDAVP, suppletie met FVIII/vWF concentraat of antifibrinolytica. DDAVP i.v. (
1-deamino-8-D-arginine vasopressine; desmopressine) wordt gegeven bij patiënten met VWD type 1 of 2 met een goede respons op een DDAVP-test.
Suppletie met FVIII of vWF concentraat is geïndiceerd bij bloedingen/ingrepen bij patiënten met VWD type 2 of met onvoldoende respons op DDAVP bij een ernstig type 1 of 2. Daarnaast kunnen antifibrinolytica geïndiceerd zijn bij spontane of traumatische slijmvliesbloedingen.

Hemofilie
De behandeling van hemofilie bestaat uit een profylactische behandeling (substitutie van factor VIII of factor IX, 2-3 maal per week) en substitutie bij het optreden van bloedingen. De dosering en behandelingsduur zijn dan afhankelijk van de ernst van de bloeding.
7 Nieuwe vormen van behandeling voor hemofilie zijn emicizumab (alleen voor hemofilie A) en gentherapie.

Verhoogde stollingsneiging
In het geval van een stollingsstoornis met een verhoogde tromboseneiging (zoals DVT) als gevolg kunnen trombocytenaggregatieremmers (zoals Ascal/aspirine en clopidogrel), anticoagulantia (zoals DOACs, LMWH en vitamine K antagonisten) en trombolyse (in acute situatie) als behandeling dienen.

 

Prognose
Coagulatiestoornissen hebben over het algemeen een goede prognose bij adequate behandeling. Dit is door de jaren heen sterk verbeterd. De ziekte van Von Willebrand is goed te behandelen, maar niet te genezen. Bij adequate behandeling heeft de ziekte geen invloed op de levensverwachting. Ook voor hemofilie geldt dat bij tijdige diagnose en behandeling de ziekte geen invloed heeft op de levensverwachting.

 

Bronnenlijst

  1. Levi M, Stehouwer C (2007) Stollingsstoornissen, trombose, atherosclerose en vaatziekten. In: van der Meer J, Stehouwer C (eds) Interne geneeskunde. Quintessens. Bohn Stafleu van Loghum, Houten. https://doi-org.proxy.library.uu.nl/10.1007/978-90-313-6432-9_7.

  2. Erasmus MC. Vademecum Hematologie: Fysiologie van de bloedstolling (9 september 2011). [Internet]. Beschikbaar via: https://www.vademecumhematologie.nl/artikelen/hemostase-en-trombose/fysiologie-van-de-bloedstolling/. [Geraadpleegd op 11-04-2021].

  3. LUMC. Hemostase en trombose: Ziekte van Von Willebrand (versie oktober 2016). [Internet]. Beschikbaar via: https://www.lumc.nl/org/hematologie/hematologieklapper/Hemostasetrombose/Ziekte-van-Von-Willebrand/. [Geraadpleegd op 11-04-2021].

  4. Sanders YV, de Wee EM, Meijer K, Eikenboom J, van der Bom G, Fijvandraat CJ et al. De ziekte van Von Willebrand in Nederland. Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158:A6518.

  5. Erasmus MC. Vademecum Hematologie: Primaire hemostase, aangeboren afwijkingen (14-05-2014). [Internet]. Beschikbaar via: https://www.vademecumhematologie.nl/artikelen/hemostase-en-trombose/primaire-hemostase-aangeboren-afwijkingen/. [Geraadpleegd op 11-04-2021].

  6. Loomans J, Lock J, Peters M, Leebeek F, Cnossen M, Fijnvandraat K. Hemofilie. Ned Tijdschr Geneeskd. 2014;158;A7357.

  7. Erasmus MC. Vademecum Hematologie: Secundaire hemostase, aangeboren afwijkingen (14 augustus 2014). [Internet]. Beschikbaar via: https://www.vademecumhematologie.nl/artikelen/hemostase-en-trombose/secundaire-hemostase-aangeboren-afwijkingen/. [Geraadpleegd op 11-04-2021].

  8. Erasmus MC. Vademecum Hematologie: Secundaire hemostase, verworven afwijkingen (18-09-2013). [Internet]. Beschikbaar via: https://www.vademecumhematologie.nl/artikelen/hemostase-en-trombose/secundaire-hemostase-verworven-afwijkingen/. [Geraadpleegd op 11-04-2021].

  9. VUMC Amsterdam. Vademecum Hematologie: Inleiding (08-07-2015). [Internet]. Beschikbaar via: https://vademecum.hematologie.nl/artikelen/hemostase-en-trombose/inleiding-2/. [Geraadpleegd op 11-04-2021].

  10. LUMC. Hemostase en trombose: Analyse hemostasestoornissen (februari 2016). [Internet]. Beschikbaar via: https://www.lumc.nl/org/hematologie/hematologieklapper/Hemostasetrombose/hemostasestoornissen/. [Geraadpleegd op 11-04-2021].

  11. Erasmus MC. Vademecum Hematologie: Laboratoriumonderzoek (20 februari 2017). [Internet]. Beschikbaar via: https://www.vademecumhematologie.nl/artikelen/hemostase-en-trombose/laboratoriumonderzoek/. [Geraadpleegd op 11-04-2021].

  12. Ramakers C, van der Heul C, van Wijk E. Stollingsonderzoek PT en APTT. Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A3985V. 

  13. VSOP, NVHP, NHG. Informatie voor de huisarts over de ziekte van Von Willebrand. Soest, 2011. Beschikbaar via: https://www.huisartsengenetica.nl/sites/default/file/Huisartsenbrochure%20Von%20Willebrand.pdf. [Geraadpleegd op 12-04-2021].

  14. LUMC. Hemofilie A en B: Behandeling. [Internet]. Beschikbaar via: https://www.lumc.nl/patientenzorg/ziektebeelden/hemofilie/behandeling/. [Geraadpleegd op 12-04-2021].