Polycysteus ovariumsyndroom

Epidemiologie
Een recente schatting geeft aan dat polycysteus ovariumsyndroom (PCOS) bij zo’n 5 à 20% van vrouwen in de fertiele levensfase voorkomt. Circa 50% van vrouwen met anovulatie en een kinderwens wordt gediagnostiseerd met PCOS.

Pathogenese en pathofysiologie
De pathogenese van PCOS (figuur 1)  is complex en grotendeels onbekend. Meerdere genetische factoren komen hierbij kijken en de toegevoegde complexiteit van gen-omgevingsinteracties zijn van belang voor de ontwikkeling van PCOS.
Pulsatiele GnRH secretie door de hypothalamus is vaak verstoord in vrouwen met PCOS wat leidt tot verhoogde luteïniserend hormoon (LH)-secretie door de hypofyse met als gevolg ovariële dysfunctie en hyperandrogenisme. Deze verhoogde LH, kan gemeten worden in het plasma. Vaak gaat deze gepaard met een verhoogde expressie van LH-receptoren op theca- en granulosacellen in de ovaria en blijkt er vaker een genetische variatie in de LH-genen voor te komen in vrouwen met PCOS.

 

Figuur 1: pathofysioliogie van PCOS

Bron: Azziz R, Carmina E, Chen Z, Dunaif A, Laven JSE, Legro RS, et al. Polycystic ovary syndrome. Nat Rev Dis Primer. 2016 Dec 22;2(1):16057. 

De secretie van follikelstimulerend hormoon (FSH) is vaak normaal, al is FSH-resistentie van de follikels wel meer voorkomend bij vrouwen met PCOS dan vrouwen zonder, wellicht dat dit tot abnormale selectie van de dominante follikel leidt.
Bij vrouwen met PCOS komt insuline resistentie en hyperinsulinemie vaker voor. De reden hiervoor blijft grotendeels onbekend. Insuline resistentie voegt waarschijnlijk toe aan de ovariële dysfunctie.
De rol die overgewicht speelt blijkt niet zo causaal als voorheen gedacht. PCOS komt niet significant vaker voor in obese vrouwen wanneer vergelijken met vrouwen met een overgewicht, normaalgewicht of ondergewicht. Wel kan obesitas de insuline resistentie, hyperinsulinemie, ovulatie en menstruatie dysfunctie, en zwangerschapskans verergeren. Mogelijk heeft selectiebias, waarbij vrouwen met obesitas vaker doorverwezen worden, voor een vertekend beeld gezorgd. Toch wordt dieet nog altijd vaak gerelateerd aan PCOS.
Hyperandrogenisme staat vaak centraal in de presentatie van PCOS bij vrouwen. Verschillende genen en variaties spelen hierbij mogelijk een rol, ook het DENND1A gen.

Etiologie
De volgende risicofactoren spelen een rol in de pathogenese:

  • Foetaal
    • small for gestational age.
  • Kinderen en prepubertijd
    • Obesitas
    • Verhoogde dehydroepiandrosteronsulfaatspiegels gedurende het begin van de puberteit
    • Premature pubarche/adrenarche
    • Hyperinsulinemie
  • Adolescentie
    • Obesitas, overgewicht of snelle gewichtstoename
    • Onregelmatige menstruatie of oligo-amenorroe
    • Hoge androgenespiegels
    • Ontwikkeling van ongewilde terminale haargroei op gezicht en lichaam.
  • Overig
    • Anti-epileptica gebruik, voornamelijk valproaat
    • Diabetes mellitus type 1, 2 of diabetes gravidarum
    • Oligo-/anovulatie onvruchtbaarheid
    • Eerstegraads familielid met PCOS

 

Anamnese
Bij amenorroe >6 maanden en zwangerschapswens van de patiënt verwijs een huisarts direct naar de gynaecoloog. Mogelijke klachten voor presentatie bij gynaecoloog:

  • Secundaire amenorroe (≥ 6 maanden uitblijvende menstruatie) of oligoamenorroe (≥ 35 dagen < 6 maanden interval tussen de menstruaties)
  • Kinderwens: niet-zwanger zijn
  • Acne
  • Hirsutisme

Vraag verder naar:

  • Menstruatiepatroon
    • Eerste dag laatste menstruatie
    • Regelmaat en duur
    • Leeftijd van menarche
  • Zwangerschap
    • Mogelijkheid van zwangerschap
    • Anticonceptiegebruik
    • Eerdere zwangerschap
    • Zwangerschapswens
  • Overig
    • Geneesmiddelengebruik
    • Operatie aan uterus of cervix
    • Stress (werk, sociaal, familie) / belastende levensgebeurtenis
    • Ontwikkeling secundaire geslachtskenmerken
    • Opvliegers
    • Galactorroe (met evt gezichtsveldstoornissen en hoofdpijn)
  • Specifiek bij PCOS:
    • Hirsutisme
    • Acne
    • Alopecia
    • Stemveranderingen
    • Diabetes (mellitus type 1 / 2 / gravidum)

De Rotterdam Criteria wordt gebruik voor het stellen van de diagnose waarbij minimaal 2 van de 3 symptomen/verschijnselen aanwezig moeten zijn:

  • Oligo- en / of anovulatie
  • Polycysteuze ovaria op de echo
  • Klinische en / of biochemische markers voor hyperandrogenisme

Differentiaal diagnose
Bij secundaire amenorroe denk ook aan:

  • Fysiologisch:
    • Zwangerschap
    • Lactatie
    • Menopauze
    • 1e jaar na menarche
  • Hypogonadotroop hypogonadisme:
    • Gewichtsschommelingen / voedingstekort / anorexia nervosa / ondergewicht
    • Topsporter / langdurige of intensief lichamelijke inspanning
    • Stress / belastende levensgebeurtenis
  • Hypofyse stoornis:
    • Hyperprolactinemie
    • Partieel / totaal hypopituïtarisme
    • Trauma / chirurgie
  • Ovarium stoornis:
    • PCOS
    • Prematuur ovarieel falen
    • Chirurgie / radiotherapie / chemotherapie
    • Gonadotrofine-resistente ovariumsyndroom
    • Maligniteit
  • Andere endocriene stoornissen:
    • Primaire hypothyreoïdie
    • Bijnierhyperplasie: adrenogenitaal syndroom
    • Maligniteit van bijnier
  • Uterien / vaginaal:
    • Chirurgie: hysterectomie
    • Endometriumablatio
    • Spiraaltje
    • Syndroom van Asherman
  • Medicamenteus:
    • Antidopaminerge werking: kan hyperprolactinemie veroorzaken.
      • Antipsychotica
      • Antidepressiva
    • Hormonale anticonceptiva

 

Lichamelijk onderzoek

  • Lengte en gewicht:
    • Obesitas / overgewicht (BMI ≥ 25): kan bijdragen, maar PCOS komt ook voor bij vrouwen met normaal postuur.
  • Beharingspatroon:
    • Hirsutisme: 
      • Ferriman-Gallwey-score van hirsutisme: geef de 9 lichaamsgebieden een score van 1-4 op basis van beharing (figuur 2).
    • Alopecia en seborroe

Figuur 2: beharingspatronen volgens de Ferriman-Gallwey-score.

Bron: Modified Ferriman-Gallwey score (mF6) [Internet]. Researchgate. [cited 2020 Nov 22]. Available from: https://www.researchgate.net/figure/Modified-Ferriman-Gallwey-score-mF6-Nine-body-regions-are-evaluated-for-their-degree_fig3_300852952 

 

  • Acne
  • Inspecteer en palpeer borsten bij eenzijdige galactorroe
  • Vaginaal toucher:
    • Niet erg betrouwbaar.
    • In enkele gevallen kan een vergroot ovarium aanwijzingen geven voor PCOS.

 

Aanvullend onderzoek
Het verrichten van aanvullend onderzoek is afhankelijk van duur van amenorroe/oligomenorroe, leeftijd van patiënte, zwangerschapswens, twijfel aan diagnose en de voorkeur van de patiënte.

  • Zwangerschapstest
  • Lab:
    • FSH- en oestradiolbepaling:
      • Huisarts:
        • Verwijs vrouw met kinderwens bij FSH-waarde > 20 IE/l (eventueel met serumoestradiol < 100 pmol/l).
        • Verhoogd risico op PCOS: verwijs bij FSH-waarde >10 IE/l.
      • FSH-waarden > 40 IE/l wijst met grote mate van zekerheid op menopauze (Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie).
    • Verhouding FSH en LH.
    • Progesteron.
    • TSH-bepaling: indien vermoeden afwijkende schildklier.
    • Biochemische markers voor hyperandrogenisme: (wordt niet aanbevolen in de huisartsenpraktijk)
      • Gemeten en berekend vrij testosteron en berekend ‘bioavailable’ testosteron van totaal testosteron (TT) en seks hormoon bindend globuline (SHBG); of
      • Vrije androgeen index: ratio TT/SHBG
    • Evt. prolactinebepaling: alleen indien dubbelzijdige galactorroe bij secundaire amenorroe; of indien secundaire amenorroe na één jaar door blijft zetten; of indien gezichtsveldstoornissen, hoofdpijn en neurologische symptomen.
      • Referentiewaarden: 0,2 tot 0,5 U/l
  • Transvaginale echoscopie van ovaria:
    • PCOS:
      • ≥ 12 cysten in één ovaria met 2-9 mm diameter; en/of
      • Volume ovaria > 10 cm.
    • Indien volume van 1 follikel >10 mm: herhaal echo.
  • Transabdominale echo kan ter ondersteuning worden verricht, maar is onvoldoende betrouwbaar voor een PCOS-diagnose.

 

Behandeling
Indien voldoende aanwijzing voor PCOS:

  • Leg aan de patiënt uit wat PCOS is.
  • Bij overgewicht: adviseer en ondersteun het afvallen en bewegen.
  • Huisarts:
    • Verwijs naar gynaecoloog indien >1 jaar amenorroe.

Afhankelijk van kinderwens:

  • Indien een kinderwens:
    • Huisarts: verwijs naar gynaecoloog.
    • Obesitas/overgewicht: gewichtsverlies en gezondere leefstijl (eerste keus behandeling!) zodoende verhoogd kans op spontane zwangerschap of zwangerschap na vruchtbaarheidsbehandeling.

Medicatie
Blijf ten alle tijden attent op ovariële hyperstimulatie. 

  1. Clomifeencitraat (50 mg): cyclusdag 3 t/m 7 innemen, hiermee wek je een ovulatie op.
    • Ophogen tot maximaal 3 tabletten van 50 mg.
    • Leidt tot zwangerschap bij 50% van vrouwen.
    • Verhoogd risico op meerlingzwangerschap.
    • Tamoxifeencitraat: eventueel ipv clomifeencitraat.
  2. Recombinant humaan FSH/humaan menopauzegonadotrofine (FSH/HMG)-injectie:
    • Kan zelf toegediend worden.
    • Indien clomifeencitraat resistentie / failure; of  normaal FSH en E2; of hypofysaire hypogonadotrope amenorroe; of hypothalaam-hypogonadotrope amenorroe. 
    • Leidt tot zwangerschap bij 50% van vrouwen.
    • Verhoog dosis langzaam op per week – blijf letten op follikelgroei!
  3. Humaan choriongonadotrofine (hCG):
    • Toedienen voor het opwekken van de ovulatie na FSH/HMG-injectie.
    • Bij dreiging OHSS volg noodzakelijke stappen (zie hieronder).
  4. IVF
  • Andere opties:
    • Tamoxifeencitraat: evt ipv stap 1 – clomifeencitraat.
    • Ovariële coagulatie: LEO
  • Belangrijk dat vrouwen elke 3-4 maanden een onttrekkingsbloeding op wekken met progestagenen om endometriumhyperplasie en –carcinoom te voorkomen.

Wanneer er geen kinderwens is:

  • Hypoestrogenisme:
    • Pre-menopauze: progestagenen / combinatiepil (/ evt levonorgestrelafgevend spiraal).
      • Ter preventie van osteoporose.
      • Belangrijk dat vrouwen elke 3-4 maanden een onttrekkingsbloeding op wekken om endometriumhyperplasie en –carcinoom te voorkomen.
    • Menopauze: hormoon replacement therapy (eventueel)
  • Prolactinoom: 
    • Parlodel, norprolac, dostinex (dopamine agonisten). 
      • 1e keuze = Bromocriptine (Parlodel)
    • Anticonceptie!
  • Insulinesensitiviteit-bevorderende middelen:
    • Metformine

Ovarieel hyperstimulatiesyndroom
Is een complicatie waarbij de eierstokken worden gestimuleerd en vergroot. Er zijn 2 vormen:

  • Vroeg: 3-7 dagen na hCG-injectie.
  • Laat: 12-17 dagen na hCG-injectie.

Risicofactoren voor OHSS zijn magere, jonge vrouwen (< 35 jaar), PCOS en een voorgeschiedenis van OHSS. Behandeling is op basis van de ernst:

  • Licht tot matige OHSS:
    • Rust en ruim drinken
    • Urine: hoeveelheid, concentratie (kleur)
    • Patiënte moet zichzelf dagelijks wegen. Gewichtsstijging > 1 kg/d? Arts bellen
    • Toenemende klachten? Arts bellen.
    • hCG als luteale support? Stoppen en overgang op vaginale progesteron.
    • Pijnstilling (paracetamol, geen NSAIDs) bij pijn.
    • Anti-emeticum evt.: cave hypotentie en anurie bij fenothiazinederivaten.
    • Dagelijks poliklinische bloedcontrole: Ht, leukocyten, trombocyten, albumine, Na, K, ASAT, ALAT.
  • Ernstig OHSS:
    • Opname:
      • Vochtbalans
      • Gewicht
      • Buikomtrek
      • Pols en tensie
    • Infuus: NaCl 0,9% 2-2.5 L/d.
    • Albuminesuppletie: 20% oplossing
    • Ascites- en pleurapunctie: indien tachypneu, benauwdheid, kortademigheid en / of verminderde nierfunctie.
    • Trombose- en embolieprofylaxe: laagmoleculair heparinepreparaat.
    • Traumapreventie: preventie van ovariumcyste bloeding / torsie.
      • Contra-indicatie: vaginaal toucher.
    • Pijnbestrijding 
    • Anti-emeticum 
    • Diureticum gebruiken bij dreigende decompensatio cordis
    • ACE-remmer
      • Contra-indicatie: zwangerschap!

Figuur 2: kliniek- en labbevindingen bij OHSS.

Bron: Anovulatie en kinderwens [Internet]. Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie; 2004 Nov. Report No.: 2.0. Available from: https://www.nvog.nl/wp-content/uploads/2017/12/Anovulatie-en-kinderwens-2.0-12-11-2004.pdf 


Prognose

Vanwege ovulatie en menstruele dysfunctie wordt het endometrium opgebouwd, maar niet afgestoten, waardoor er een verhoogd risico op endometriumcarcinoom is. Het is van belang dat een vrouw met PCOS blootgesteld wordt aan progestagenen.
Bij een BMI > 30 leidt afvallen bij meeste vrouwen tot het weer opgang komen van de cyclus, vermindert het risico op het ontwikkelen van diabetes, meer kans op het aanslaan van hormonale behandeling, minder kans op miskramen en een veiligere zwangerschap met minder complicaties.



Bronnenlijst

  1. Bozdag G, Mumusoglu S, Zengin D, Karabulut E, Yildiz BO. The prevalence and phenotypic features of polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2016 Dec;31(12):2841–55. 

  2. Azziz R, Carmina E, Chen Z, Dunaif A, Laven JSE, Legro RS, et al. Polycystic ovary syndrome. Nat Rev Dis Primer. 2016 Dec 22;2(1):16057. 

  3. Anovulatie en kinderwens [Internet]. Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie; 2004 Nov. Report No.: 2.0. Available from: https://www.nvog.nl/wp-content/uploads/2017/12/Anovulatie-en-kinderwens-2.0-12-11-2004.pdf

  4. Amenorroe [Internet]. Nederlands Huisartsen Genootschap. [cited 2020 Nov 22]. Available from: https://richtlijnen.nhg.org/standaarden/amenorroe#volledige-tekst-verwijzing

  5. The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004 Jan 1;19(1):41–7. 

  6. Kahsar-Miller MD, Nixon C, Boots LR, Go RC, Azziz R. Prevalence of polycystic ovary syndrome (PCOS) in first-degree relatives of patients with PCOS. Fertil Steril. 2001 Jan;75(1):53–8. 

  7. Mikkonen K, Vainionpää LK, Pakarinen AJ, Knip M, Järvelä IY, Tapanainen JS, et al. CME Long-term reproductive endocrine health in young women with epilepsy during puberty. :6. 

  8. Codner E, Soto N, Lopez P, Trejo L, Ávila A, Eyzaguirre FC, et al. Diagnostic Criteria for Polycystic Ovary Syndrome and Ovarian Morphology in Women with Type 1 Diabetes Mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Jun;91(6):2250–6. 

  9. Peppard HR, Marfori J, Iuorno MJ, Nestler JE. Prevalence of Polycystic Ovary Syndrome Among Premenopausal Women With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2001 Jun 1;24(6):1050–2. 

  10. Anttila L, Karjala K, Ekblad U. Polycystic Ovaries in Women With Gestational Diabetes. 1998;92(1):4. 

  11. Broekmans F, Knauff E, Valkenburg O, Laven J, Eijkemans M, Fauser B. PCOS according to the Rotterdam consensus criteria: change in prevalence among WHO-II anovulation and association with metabolic factors. BJOG Int J Obstet Gynaecol. 2006 Jul 11;113(10):1210–7. 

  12. Modified Ferriman-Gallwey score (mF6) [Internet]. Researchgate. [cited 2020 Nov 22]. Available from: https://www.researchgate.net/figure/Modified-Ferriman-Gallwey-score-mF6-Nine-body-regions-are-evaluated-for-their-degree_fig3_300852952

  13. Chanukvadze D. Correlation of biochemical markers and clinical signs of hyperandrogenism in women with polycystic ovary syndrome (PCOS) and women with non-classic congenital adrenal hyperplasia (NCAH). . pp. 2012;10(4):8. 

  14. Teede HJ. New GP guidelines for polycystic ovary syndrome [Internet]. AusDoc. 2018 [cited 2020 Nov 22]. Available from: https://www.ausdoc.com.au/therapy-update/new-gp-guidelines-polycystic-ovary-syndrome

  15. PCOS (Polycysteus Ovarium Syndroom) [Internet]. DeGynaecoloog. 2018 [cited 2020 Nov 22]. Available from: https://www.degynaecoloog.nl/onderwerpen/pcos-polycysteus-ovarium-syndroom/)

  16. Ovarieel hyperstimulatiesyndroom. [Internet]. Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie; 2008 Mar. Report No.: 2.0. Available from: https://www.nvog.nl/wp-content/uploads/2017/12/Ovarieel-Hyperstimulatiesyndroom-2.0-19-03-2008.pdf