Bloedgroep iso-immunisatie en incompabiliteit

Als de moeder antilichamen maakt tegen het kind, wordt dit iso-immunisatie of bloedgroepincompatibiliteit genoemd (figuur 1). Dit komt naa schatting voor bij ongeveer 100 zwangerschappen per jaar in Nederland. De antilichamen kunnen door de placenta naar het kind gaan, waar ze de rode bloedcellen van het kind vernietigen. In de eerste zwangerschap komt vaak geen iso-immunisatie voor, pas in de volgende zwangerschappen. De binding van de antilichamen van de moeder leidt in het kindje tot hemolyse, bilirubine vrijlating en bloedarmoede.
ABO-hemolyse wordt veroorzaakt door ongelijke bloedgroepen in moeder en kind. Er is sprake van milde hyperbilirubinemie. De symptomen bij de foetus zijn vaak niet ernstig, omder er minder A- en B-antigeensites zijn bij foetale rode bloedcellen.
Elke bloedgroep kan leiden tot iso-immunisatie, maar het komt het vaakst voor in Rh (CDE) systeem en dan vooral bij het D-antigeen. Het Resus systeem bestaat uit vijf antigenen (CcDeE). C, c E en e zijn verschillende vormen van hetzelfde antigeen, maar een d antigeen bestaat niet. Rh D is ofwel aanwezig, ofwel afwezig (er is dus geen recessieve vorm van). De meeste personen zijn Rh D-positief, wat betekent dat het D-antigeen aanwezig is in deze personen. 
Iso-immunisatie komt voor in een Rh D-negatieve vrouw met een Rh D-positief kind. Er is nog een andere mogelijkheid: zwak D-antigeen. Dit betekent dat het D-antigeen wel aanwezig is maar zo zwak dat het vaak over het hoofd wordt gezien. Er moet getest worden of iemand die D-negatief lijkt, niet een zwak D-antigeen heeft. Om een immuunrespons uit te lokken, moet het bloed van de moeder in contact komen met het bloed van het kind. Een kleine hoeveelheid is al genoeg en komt vaak al voor tijdens de zwangerschap (ectopisch) en niet alleen tijdens de bevalling.

Figuur 1: het proces van antilichaam productie bij een Rh-negatieve moeder en Rh-positieve kind.

Bron: Rhesus factor - Verloskundige Praktijk Een Goed Begin [Internet]. Verloskundige Praktijk Een Goed Begin. 2021 [cited 11 March 2021]. Available from: https://eengoedbegin.nl/rhesus-factor/

 

Risicofactoren
Verschillende risicofactoren zijn ondervonden om een hoger kans te hebben ter ontwikkeling van sensibilisatie:

  • Vlokkentest of amniocentese 
  • Abortus curretage
  • Abortus completus
  • Extra-uteriene graviditeit
  • Evacuatie mola hydatiforma
  • Partu immaturus, zwangerschapsbeëindiging >20 weken
  • Uitwendige versie (of poging daartoe), indien rhesus-D positieve foetus
  • Stomp buiktrauma
  • Intra-uteriene vruchtdood

 

Gevolgen
Eerst wordt alleen IgM gevormd. Dit kan echter niet door de placenta en dus is het risico voor het kind laag. Het is wel belangrijk om hier rekening mee te houden in een eventuele volgende zwangerschap. Vaak worden er namelijk in volgende zwangerschappen IgG antilichamen gevormd, die wel door de placenta heen kunnen. Deze kunnen dan in de bloedbaan van de foetus terechtkomen en hier de rode bloedcellen vernietigen. Dor hemolyse wordt er bilirubine gevormd, wat vervolgens in de urine van het kind uitgescheiden wordt. Vaak ontwikkeld het kind bloedarmoede, omdat de erytropoëse de hemolyse niet bij kan houden. 
Ook kan er een anamnestic response ontstaan, wanneer er kleine beetjes foetaal bloed door de placenta heen gaan en in de bloedstroom van de moeder komen. Dit leidt ook tot iso-immunisatie alleen dan vaak robuuster en ook sneller.
In de eerste zwangerschap met symptomen, heeft het kind vaak een milde bloedarmoede en een verhoogde bilirubine bij de geboorte, waarvoor het kind bij de geboorte behandeld moet worden. Hele hoge bilirubinewaarden kunnen leiden tot kernicterus, wat kan leiden tot neurologische symptomen of zelfs de dood. Deze kernicterus wordt veroorzaakt door het neerslaan van de gele kleurstof in de hersenen. 
In volgende zwangerschappen is de reactie vaak heftiger, omdat het lichaam de vorige respons onthouden heeft. Als de bloedarmoede van het kind behoorlijk is, zal de hematopoëse van het kind toenemen, waardoor ook andere plekken voor de productie van rode bloedcellen zullen ontstaan. Vaak is dit de lever. Als de lever rode bloedcellen produceert, neemt de productie van andere eiwitten af, wat leidt tot een verlaagde oncotische druk in de bloedsomloop van het kind. Ascites, oedeem en pleurale effusie kunnen gevolgen hiervan zijn. Ernstige bloedarmoede heeft ook gevolgen voor de hartfunctie van het kind. Het kan leiden tot hartfalen en ischemie. Hydrops fetalis is het opslaan van vocht in ten minste twee extravasculaire compartimenten (dus bijvoorbeeld én oedeem én ascites) en is het gevolg van deze ernstige anemie.

 

Bepaling van de bloedgroep van de vader
Bij andere antigenen van Rh D, kan het genotype direct getest worden om te kijken of de vader homozygoot of heterozygoot is. Als de vader heterozygoot is, dan is de kans 50% dat hij het gen doorgeeft. Als er sprake is van iso-immunisatie is de eerste stap altijd de antigeenstatus van de vader bepalen. 

 

Diagnose
Bij het eerste prenatale onderzoek moeten alle vrouwen getest worden op wat hun ABO-bloedgroep is en hun Rh type. Ook moeten ze gescreend worden op erythrocyt antilichamen. Als er naar verwachting anti D toegediend moet worden, moeten al deze waarden nog een keer opnieuw getest worden voordat de anti-D daadwerkelijk gegeven worden. Deze toediening vindt plaats bij 28 weken, postpartum en wanneer er iets gebeurd in de zwangerschap (trauma oid).
Een kritieke titer is een titer die normaal gesproken leidt tot een behoorlijk risico voor het kind om hemolyse en hydrops fetalis te ontwikkelen. Meestal wordt er als kritieke titer een titer aangehouden tussen 1:8 en 1:32 (hoe hoger het getal, hoe hoger antilichaamrespons). Als de titer minder is dan 1:8, moet er elke 4 weken een nieuwe titerbeoordeling plaatsvinden.
In het tweede trimester wordt er gekeken of er mogelijk bloedarmoede is bij het kind. Ook bilirubine wordt gemeten als er een vermoeden is dat het kind ernstige bloedarmoede heeft. Normaal gesproken daalt de hoeveelheid bilirubine in de tweede helft van de zwangerschap, maar als er sprake is van iso-immunisatie kan de hoeveelheid bilirubine sterk afwijken. 

 

Echoscopisch onderzoek
Om bloedarmoede vast te stellen wordt gebruik gemaakt van de pieksnelheid van de middelste cerebrale arterie. Deze snelheid hangt namelijk samen met de viscositeit van het bloed. Is er anemie is de viscositeit lager. Ook kan de echo gebruikt worden om achter de ernstige gevolgen van een anemie te komen. Als alles wijst op een anemie wordt er een hematocriet bepaald dmv een navelstrengpunctie of PUBS (percutaan navelstrengbloed sampling). Bij ernstige bloedarmoede is de hematocriet <30%. Normaal gesproken tussen 36-44%. 

 

Behandeling
<30% heeft je Rh D-negatieve bloedtransfusie. Het liefst direct in de navelstreng. Dit geeft 1-3% kans op complicaties, zoals foetale sterfte en vroeggeboorte. Het is belangrijk om hierbij risico’s af te wegen. Doordat cellen die via transfusie ingebracht worden Rh D-negatief zijn, ondergaan ze geen hemolyse door de Rh D-negatieve cellen van de moeder. 
De moeder krijgt binnen 72 uur van de bevalling een spuitje met daarin anti-D immunoglobulinen. Hierdoor treedt er over het algemeen geen reactie op waarbij de moeder antilichamen aanmaakt: het risico daalt van 16% naar 2%. Het overgebleven risico wordt toegeschreven aan sensitisatie tijdens de zwangerschap. Een standaard dosis bestaat uit 300 ug anti-D. Deze dosis wordt ook profylactisch gegeven bij 28 weken zwangerschap bij élke vrouw die D-negatief is, tenzij ook zeker is dat de vader D-negatief is. Hierdoor daalt de sensitisatie van 2 naar 0,2%. Als de vrouw bij 40 weken zwanger nog niet bevallen is wordt de dosis opnieuw gegeven. Ook moet er bij elke kans dat er menging van het bloed van de moeder en van de foetus kan optreden, een profylactische dosis worden gegeven om sensitisatie te voorkomen. Deze dosis van 300 ug anti-D is genoeg voor een mening van het bloed en kind van 30 mL. Hoeveelheid bloed kan getest worden met Kleihauker-Betke (foetale erytrocyten meten in de bloedstroom van de moeder), om te testen of de gegeven hoeveelheid antilichamen genoeg is, kan men ook een indirecte Coombs-test doen. Als de uitslag positief is, zijn er genoeg antilichamen gegeven.

 

Conclusie

  • Bij de eerste controle in de zwangerschap wordt een bloedgroep en rhesus-D, rhesus-c typering en screening naar irregulaire antistoffen aangeboden. 
  • Bij elk mogelijk sensibilisatie moment, wordt er binnen 48 uur anti-D Ig aangeboden. 
  • Bij rhesus-D negatieve en rhesus-c negatieve vrouwen wordt met 27 weken de screening naar irregulaire antistoffen herhaald. Bij rhesus-D negatieve vrouwen wordt daarnaast ook een foetale rhesus-D bepaling uitgevoerd.

 

Bronnenlijst

  1. Beckmann C. Obstetrics and gynecology. 7th edition. 2013.

  2. Erytrocytenimmunisatie en zwangershap. [Internet]. Nvog.nl. 2021 [cited 11 March 2021]. Available from: https://www.nvog.nl/wp-content/uploads/2018/03/Erytrocytenimmunisatie-en-zwangerschap_.pdf