Pancreatitis

Epidemiologie
Over de incidentie van pancreatitis in Nederland zijn weinig cijfers bekend. Wel is bekend dat deze toeneemt met de leeftijd. Bij een leeftijd <50 jaar wordt de incidentie geschat op 0,5-3,6 / 100.000 mensen, terwijl dit bij een leeftijd >75 jaar wordt geschat op 55,9-89,2 / 100.000 mensen. Daarbij betreft het vrijwel altijd mensen ouder dan 50-60 jaar, met een gelijke man:vrouw verhouding.
Er zijn een aantal risicofactoren die de kans op het krijgen van een pancreatitis verhogen, waarvan roken, alcoholgebruik en galstenen de belangrijkste zijn. Ook spelen diabetes mellitus en obesitas een grote rol in de kans op het ontwikkelen van pancreatitis. Andere risicofactoren zijn: hoge vetinname, ouderdom, elke andere bloedgroep dan O, Afro-Amerikaanse afkomst, veelvuldige blootstelling aan chemische stoffen, een voorgeschiedenis met hepatitis B of C, cholecystectomie en cystische fibrose. Ook erfelijkheid kan een rol spelen.

Etiologie, pathogenese en pathofysiologie
Acute pancreatitis (figuur 1)
De meest voorkomende oorzaken van een acute pancreatitis zijn te onthouden middels het ezelsbruggetje GET SMASHED:

  • Galstenen
  • Ethanol
  • Trauma
  • Surgical (postoperatief), maar ook een schorpioenbeet (door tityus trinitatis)
  • Mumps (=bof) en een coxsackie infectie. Hierbij hoort ook mysterieus/idiopatisch
  • Auto-immuun
  • SPINK-1 (serine protease inhibitor kajal type 1), PRSS1 mutatie (kationisch trypsinogeen)
  • Hypertriglycerinemie, hypercalciëmie, hypothermie
  • ERCP
  • Drugs (corticosteroïden, thiaziden, valproaat, azathioprine, oestrogeen, sulfonamide, tetracycline, 6-mercaptopurine, anti-HIV medicatie)

Er zijn effectief drie manieren waarop een acute pancreatitis kan ontstaan, namelijk obstructie van de ductus pancreaticus, schade aan acinaire cellen en een gebrekkig intracellulair transport van pro-enzymen in de acinaire cellen (zie figuur 1). Elk van bovenstaande oorzaken leidt volgens één van deze drie manieren tot het ontstaan van een acute pancreatitis.

  • Pancreaskanaalobstructie
    Een obstructie van de ductus pancreaticus wordt meestal veroorzaakt door galstenen, maar kan ook ontstaan uit peri-ampullaire neoplasmen (bijvoorbeeld pancreaskopcarcinoom). Wat de oorzaak ook is, door deze obstructie verhoogt de intra-ductale druk en dat leidt tot accumulatie van enzym-rijke vloeistof in het interstitium. Dit leidt op zijn beurt weer tot interstitieel oedeem waardoor de bloedtoevoer vermindert en er ischemie van de pancreas kan ontstaan. Deze ischemie leidt tot acinaire celschade.
  • Primaire acinaire celbeschadiging
    Primaire acinaire celschade wordt meestal veroorzaakt door alcohol, maar kan ook door bepaalde medicijnen. Het leidt tot een directe uitscheiding van intracellulaire pro-verteringsenzymen, lysosomale hydrolases, inflammatie en autodigestie van pancreasweefsels. Acinaire cellen raken beschadigd door verschillende endogene, exogene of iatrogene gebeurtenissen. 
    Oxidatieve stress kan vrije radicalen vormen in acinaire cellen, wat leidt tot membraanlipideoxidatie en de activatie van transcriptiefactoren, waaronder AP1 en Nf-κB. Deze induceren de expressie van chemokines, waardoor mononucleaire cellen worden aangetrokken en de ontsteking wordt geïnitieerd.
  • Gebrekkig intracellulaire transport van pro-enzymen in de acinaire cellen
    In normale acinaire cellen, worden verteringsenzymen en lysosomale hydrolasen getransporteerd via verschillende routes. Maar als er bijvoorbeeld sprake is van een ductus obstructie, dan wordt dit transport bemoeilijkt. Hierdoor kan het transport van pro-enzymen niet goed verlopen, waardoor deze intracellulaire enzymen al vroegtijdig geactiveerd worden. Als gevolg hiervan zullen pancreascellen beschadigen of zelfs afgebroken worden (waarbij necrose kan ontstaan). Dit kan bijdragen aan het ontstaan van een acute pancreatitis.

Figuur 1: oorzaken van acute pancreatitis.

Bron: Vege, S., 2019. Etiology of Acute Pancreatitis. [online] Uptodate. Available at: <https://www.uptodate.com/contents/etiology-of-acute-pancreatitis>.


Chronische pancreatitis
Een chronische pancreatitis wordt primair veroorzaakt door een defecte ductale secretie van bicarbonaat en water, waardoor er een hoge eiwit concentratie in het pancreassap in de ductus pancreaticus ontstaat. Deze eiwitten kunnen dan samenklonteren en daarmee plugs vormen, waardoor er consequent dilatatie plaatsvindt van de proximale ducti. Hierdoor ontstaat een hoge druk achter de obstructie, wat pijn veroorzaakt. Secundaire back-pressure kan leiden tot verstoring van het ductale epitheel, waardoor het pancreasweefsel kapot gaat. Dit kan weer leiden tot inflammatoire en fibrotische processen, zowel in als rondom het pancreasweefsel. Over tijd leidt dit tot pancreas insufficiëntie, door verlies van de cellen van de eilandjes van Langerhans of acinaire klieren.
Chronische pancreatitis leidt daarbij ook vaak tot chronische rugklachten. Dit komt omdat de pancreas dichtbij de plexus coeliacus ligt. Inflammatie in de buurt van deze plexus kan daardoor prikkeling geven van autonome zenuwen en daarmee chronische rugpijn veroorzaken.

 

Anamnese
Het is erg belangrijk om de duur en lokalisatie van de klachten uit te vragen. Vaak zitten de klachten in het midden of de rechterkant van de bovenbuik, al kan dit bij een chronische pancreatitis ook de rug zijn. Ook dient er nagevraagd te worden of men bekend is met galsteenlijden of aanvalsgewijze bovenbuiksklachten, alcoholgebruik, medicatiegebruik (ook OTC medicatie), of er een recente ERCP is uitgevoerd, familieanamnese en of er auto-immuunaandoeningen zijn.

Differentiaal diagnose
Aandoeningen die qua klachten lijken op een acute pancreatitis en daarmee niet uit de DD mogen ontbreken, zijn:

  • Gastro-enteritis
  • Pneumonie
  • Cholecystitis
  • Nefrolithiasis
  • Ulcuslijden
  • Myocardinfarct
  • Ileus
  • Perforatie
  • Geruptureerd aorta abdominalis aneurysma (AAA)
  • Mesenteriaal trombose.

Bij een chronische pancreatitis zijn er een aantal andere aandoeningen die niet vergeten moeten worden in de DD, namelijk:

  • Dyspepsie
  • Prikkelbare darmsyndroom
  • GERD
  • Ulcuslijden
  • Cholecystitis.

 

Lichamelijk onderzoek
Bij lichamelijk onderzoek, in het geval van een acute pancreatitis, dient te worden gekeken naar de vitale parameters, tekenen van dehydratie en volledig onderzoek van het abdomen moet worden uitgevoerd. Er zullen weinig afwijkingen gevonden worden bij het lichamelijk onderzoek bij een acute pancreatitis, behoudens drukpijn in de bovenbuik. Echter, bij een ernstige pancreatitis kan abdominale prikkeling, koorts, tachycardie en/of hypotensie voorkomen.
Bij een chronische pancreatitis zullen bij lichamelijk onderzoek hoogstwaarschijnlijk helemaal geen afwijkingen worden gevonden.

 

Aanvullend onderzoek
Acute pancreatitis
In eerste instantie dient er laboratorium onderzoek te worden verricht, waarbij het volgende minimaal aangevraagd moet worden: algemeen bloedbeeld, kreatinine, ureum, ALAT, ASAT, gamma-GT, alkalisch fosfatase, amylase, lipase, bilirubine (direct en indirect), calcium, albumine en triglyceriden.
Daarnaast kan er een echo abdomen worden gemaakt om het beeld van een pancreatitis aan te tonen en daarbij direct te kijken of er sprake is van cholecystolithiasis, choledocholithiasis en/of gedilateerde galwegen.
Bij een verdenking op een ernstige pancreatitis, of wanneer er geen verbetering wordt gezien, kan er na 72-96 uur een CT-abdomen worden gemaakt om te kijken of er sprake is van vrij vocht, (geïnfecteerde) necrose en/of vochtcollecties. Om de diagnose pancreatitis te stellen, moet er aan twee van onderstaande drie criteria worden voldaan:

  • Het amylase of lipase moet >3x de bovengrens van normaal zijn
  • Sprake van acute pijn in de bovenbuik
  • Het beeld van een pancreatitis wordt op beeldvorming gezien

Chronische pancreatitis
Om de diagnose chronische pancreatitis te stellen, kan beeldvorming helpen. Dit kan middels echografie, een CT-scan of MRI. Hierbij zullen afwijkingen in het parenchym van de pancreas zichtbaar zijn, zoals calcificaties, pseudocysten en mogelijk tumoren.
Als er sprake is van een chronische pancreatitis met verdenking op een pancreasinsufficiëntie, kan er voor het testen op exocriene functies een faecesanalyse worden gedaan. Hierbij wordt dan gekeken naar de hoeveelheid elastase, steatocriet en eventueel ook chymotripsine.
Om te kijken naar de endocriene functies van de pancreas kan bloedonderzoek worden verricht, om te kijken naar het (nuchter) glucose en HbA1c.

 

Behandeling
Acute pancreatitis
De behandeling van een pancreatitis is afhankelijk van de oorzaak. Bij een acute pancreatitis zal in eerste instantie bij iedereen 5-10ml/kg/uur ringerlactaat worden gegeven. Echter, bij een pancreatitis ten gevolge van een hypercalciëmie, moet er NaCl m0,9% worden gegeven. Het doel van deze vochtsuppletie is om een pols < 120/min te behouden, een urineproductie >0,5-1 ml/kg/uur en een Ht van 35-45%. Daarnaast zal ook vrijwel direct worden gestart met pijnmedicatie middels paracetamol en morfinepreparaten.
Qua voeding mag er bij een milde pancreatitis worden gestart zodra de buikpijn afneemt. Bij een ernstige pancreatitis (CRP >150 mg/L, aanwezigheid SIRS en Glasgow-Imrie score >2) dient er binnen 48 uur sondevoeding te worden gestart via een maagsonde.
Is er sprake van een necrotiserende pancreatitis, waarbij ook verdenking is op geïnfecteerde necrose, dan dient er antibiotica (meropenem of gericht op kweken) gestart te worden. Bij klinische achteruitgang kan er een radiologische, endoscopische of chirurgische interventie worden ondergaan (bij voorkeur >4 weken zodat er ‘walled-off’ necrose is), waarbij de necrose wordt weggehaald.
Als er een biliaire pancreatitis is met cholangitis, moet er binnen 24 uur een ERCP worden verricht. Bij een biliaire pancreatitis zonder cholangitis, is het nog onbekend wanneer de ERCP moet plaatsvinden.

Chronische pancreatitis
Allereerst wordt er gekeken naar de leefstijl. Zo is het belangrijk om te stoppen met roken en het gebruik van alcohol. Om hiermee te helpen, kan iemand naar een diëtist worden verwezen. Daarbij wordt vaak ook direct gestart met pijnstilling. Het lukt echter vaak niet om de pijn hiermee te verhelpen. Als het nodig is kan er ook gestart worden met enzym-suppletie middels pancreatine, om het exocriene effect van de pancreas na te bootsen.
Om die reden kan er gekozen worden voor een endoscopische ingreep, waarbij wordt gepoogd om de doorgang van de pancreas te vergroten en daarmee de afvloed te verbeteren. Mocht dit ook niet lukken, dan zijn er nog twee chirurgische opties mogelijk: een Whipple-operatie (zie figuur 2) of PPPD (= pylorussparende pancreaticoduodenectomie, dit is hetzelfde principe als de Whipple-operatie, alleen blijft de pylorus aan de maag zitten en wordt deze aan het duodenum vastgemaakt). 

Figuur 2: Whipple procedure.

Bron: Erasmus MC. 2020. Leefregels Na Een Whipple-Operatie. [online] Available at: <https://patientenfolders.erasmusmc.nl/folders/leefregels-na-whipple.html>.

 

Bronnenlijst

  1. Boron, W. and Boulpaep, E., 2017. Medical Physiology. 3rd ed. Philadelphia: Elsevier, pp.948-964.

  2. Bouman, L., Bernards, J. and Boddeke, H., 2008. Medische Fysiologie. 2nd ed. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, pp.602-617.

  3. Het Acute Boekje. 2017. Acute pancreatitis. [online] Available at: <https://www.hetacuteboekje.nl/hoofdstuk/mdl/acute_pancreatitis.html>.

  4. Erasmus MC. 2020. Leefregels Na Een Whipple-Operatie. [online] Available at: <https://patientenfolders.erasmusmc.nl/folders/leefregels-na-whipple.html>.

  5. Farmacotherapeutisch Kompas. N.d. Pancreasenzymen. [online] Available at: <https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/bladeren/groepsteksten/pancreasenzymen>.

  6. Kumar, V., Abbas, A. and Aster, J., 2015. Robbins & Cotran Pathologic Basis Of Disease. 9th ed. Philadelphia: Elsevier Saunders, p.885.

  7. Prinzen, L., Keulemans, J. and Bekers, O., 2013. Diagnostische waarde lipase bij acute pancreatitis. [online] NTvG. Available at: <https://www.ntvg.nl/system/files/publications/a6432.pdf>.

  8. Smith, M. and Morton, D., 2011. The Digestive System. 2nd ed. London: Churchill Livingstone Elsevier, pp.72-84.

  9. Vege, S., 2019. Etiology of Acute Pancreatitis. [online] Uptodate. Available at: <https://www.uptodate.com/contents/etiology-of-acute-pancreatitis>.

 

Fysiologie van de pancreas
De pancreas (figuur 3) bestaat uit een exocrien en endocrien deel. Het
endocriene deel van de pancreas, bestaat uit de eilandjes van Langerhans. Deze eilandjes bestaan uit clusters van cellen die worden omringd door de acinaire klieren van het exocriene deel. Het endocriene deel bestaat uit meerdere cellen, met elk hun eigen functie:

  • α-cellen: productie van glucagon
  • β-cellen: productie van insuline
  • D-cellen: productie van somatostatine
  • PP-cellen: productie van pancreaspolypeptide

Figuur 3: de fysiologie en anatomie van de pancreas.

Bron: The Editors of Encyclopedia Brittannica, 2020. Islets of Langerhans. [online] Encyclopedia Brittanica. Available at: <https://www.britannica.com/science/islets-of-Langerhans>.


Het exocriene deel van de pancreas bestaat uit tubulo-acinaire klieren om de eilandjes van Langerhans en zorgt voor de productie van pancreassap (verteringsenzymen en HCO3-), amylase en lipase. Het pancreassap wordt dan via de ductus pancreaticus in het duodenum gebracht, waarbij de sfincter van Oddi zorgt voor gereguleerde afgifte: op het moment dat een maaltijd de GIT betreedt, ontspant de sfincter van Oddi en kunnen pancreassap en gal naar het duodenum. De afgifte van pancreassap gebeurt onder andere door afgifte van acetylcholine, secretine, CCK, VIP, insuline en neurotensine. Dit wordt echter geremd door afgifte van somatostatine, glucagon en pancreaspolypeptide.
De functie van het alkalische pancreassap is het werkzaam maken van pancreasenzymen, omdat deze alleen werkzaam zijn in een neutrale of iets alkalische pH. Deze enzymen komen vrij als inactieve precursors, omdat geactiveerde enzymen het pancreasweefsel zelf ook zullen verteren. In de duodenummucosa zorgt enterokinase ervoor dat het trypsinogeen een klein peptide afsplitst, waardoor trypsine ontstaat en de inactieve precursors worden omgezet tot geactiveerde enzymen. 
Ook de absorptie van vet kan alleen plaatsvinden in een alkalisch milieu, omdat dit afhangt van de vorming van micellen in de darmholte, een proces dat alleen plaatsvindt bij een neutrale of licht alkalische pH. Daarnaast beschermt het de mucosa van de darmen tegen overmatig zuur, omdat dat kan leiden tot de vorming van ulcera.

 

Bronnenlijst

  1. Boron, W. and Boulpaep, E., 2017. Medical Physiology. 3rd ed. Philadelphia: Elsevier, pp.948-964.

  2. Bouman, L., Bernards, J. and Boddeke, H., 2008. Medische Fysiologie. 2nd ed. Houten: Bohn Stafleu van Loghum, pp.602-617.

  3. The Editors of Encyclopedia Brittannica, 2020. Islets of Langerhans. [online] Encyclopedia Brittanica. Available at: <https://www.britannica.com/science/islets-of-Langerhans>.

  4. Smith, M. and Morton, D., 2011. The Digestive System. 2nd ed. London: Churchill Livingstone Elsevier, pp.72-84.

  5. Vege, S., 2019. Etiology of Acute Pancreatitis. [online] Uptodate. Available at: <https://www.uptodate.com/contents/etiology-of-acute-pancreatitis>.